编者注：这个帖子是由@ronkenett ，Anat Reiner-Benaim和@david_s的KPA集团。它是一系列博客文章（称为“ QbD栏。有关作者的更多信息，请单击上方的作者社区名称。
罗恩·肯尼特
戴维·斯坦伯格
阿纳特·莱纳·贝纳姆
QbD快速回顾
的第一篇博客文章在本系列文章中，将制药业的设计质量（QbD）描述为开发药物产品和药物生产过程的系统方法。在QbD下，采用统计设计的实验来有效地研究过程和产品因素如何影响关键的质量属性。它们导致确定“设计空间”，即可靠地提供高质量产品的生产条件的集合。
QbD案例研究
在本文中，我们将介绍一个QbD案例研究，重点是建立设计空间。在本案例研究中，通用产品的类固醇乳液的配方旨在通过体外测试与现有品牌的特性相匹配。体外释放是可用于表征成品局部剂型性能的几种标准方法之一。药物配方特征（或其所含药物的化学和物理性质）的重要变化应表现为药物释放曲线的差异。每单位面积释放的药物量（mcg / cm）的图2 ）对时间的平方根应产生一条直线。线的斜率代表释放速率，该释放速率是特定于配方的，可用于监视产品质量。典型的体外释放测试设备具有六个单元，其中将测试的普通产品与品牌产品进行比较。计算出仿制药和品牌产品中体外释放率中值的比率的90％置信区间，然后用百分比表示。如果间隔在75％到133.33％的范围内，则仿制药和品牌产品被认为是等效的。
初步评估
初始风险评估会映射符合关键质量属性（CQA）规范的风险。表1给出了专家对制造工艺变量对各种CQA的影响的意见。认为冷却温度影响很小；考虑到污染的风险来确定成分的添加顺序。后来，在建立过程设计空间时没有研究这两个因素。
表1：制造过程变量的风险评估
在设置过程设计空间时将考虑的响应包括八个质量属性：
- 活性成分含量测定。
- 体外通透性较低的置信区间。
- 体外渗透率上限置信区间。
- 粒度的90％。
- 材料A的测定
- 材料B的测定
- 黏度
- pH值。
考虑三个过程因素：反应温度，混合时间和冷却时间。
本实验
为了激发出三个因素对八个响应的影响，该公司使用了一个带有两个中心点的完全阶乘实验。（请参阅表2，该表以标准顺序显示了实验阵列。）
表2：具有两个中心点的全因子设计
JMP预测方差概要文件对于研究设计的属性很有用。它显示了在各种因子水平组合下预测方差与误差方差的比率，也称为预测的相对方差（图1）。相对方差在设计中心最小化。不出所料，如果我们选择在立方体的边缘使用四次实验运行的半分数复制，而不是八点全阶乘，则方差将加倍。
图1：表1的全因子设计（顶部）和半分数设计（底部）的预测方差曲线
关于因素影响的结论
每个响应都进行单独分析。以粘度分析为例，我们看到目标值为5000，超出4000-5600范围的结果被认为是完全不可接受的。图2所示的10个实验结果的范围是4100至5600。
图2：粘度响应的立方体显示
最强的影响与温度有关，而温度与粘度呈正相关。但是，在5％的水平上，没有一种效果具有统计学意义。（见表3）
表3：使用二阶相互作用模型进行粘度分析
中心点的情况
实验阵列中的两个中心点使我们可以通过将中心点的平均响应（粘度为4135.5）与立方体角上的响应平均值（在这种情况下）进行比较，来测试响应表面的非线性，4851.6）。我们可以通过在图2中的电子表格中添加“指标”列来获得正式的非线性显着性检验，该列的中心点值为1，所有其他点的值为0。
结合所有响应变量
目标是绘制出一个设计空间，该空间可以同时满足八个响应的要求：主动测定，体外下部测定，体外上部测定，D90，A测定，B测定，粘度，pH。为了实现这一目标，我们应用了一种流行的解决方案，称为合意函数（Derringer和Suich，1980），该函数将八个响应组合到一个索引中。对于每个响应，Y一世（x），i = 1，...。。。，8，单变量期望函数d一世（是一世）将0到1之间的数字分配给Y的可能值一世，用d一世（是一世）= 0表示Y的完全不希望的值一世和d一世（是一世）= 1表示完全理想或理想的响应值。
图3以图形方式显示了八个响应的合意性函数。对于主动检测，我们的目标是高于95％并达到105％。低于95％的测定值为0，高于105％的测定值为1。对于体外鞋面，我们不想高于133％。D90的目标是1.5，结果高于2而低于1则期望值为零。设计空间可以通过总体期望指数使用各个期望的几何平均值来评估：期望指数= [d 1个（是1个）∗ d 2 （是2 ）∗。。。d ķ （是ķ ）] 1 / k其中k表示小节数（在我们的情况下，k = 8）。请注意，如果有任何回应，一世完全不可取（d一世（是一世）= 0），则总期望值为零。从图2中可以看到，将温度设置为65，混合时间为2.5，冷却时间为150，可以得出总体期望指数为0.31。
图3：具有个人和整体需求函数以及因子水平变化的Prediction Profiler：（JMP）temp = 65，混合时间-2.5，冷却时间-150
生产条件的变化如何影响需求
JMP使我们能够研究因子水平变异的后果。根据过去的经验，生产团队确信输入将遵循关于目标设置的独立正态分布，其中温度的标准偏差为3，混合时间的标准偏差为0.6，冷却时间的标准偏差为30。图3显示了如何通过来自实验的统计模型将该输入的变异性传递到八个响应以及整体合意性指数。JMP允许我们模拟响应并可视化因子级设置中的可变性如何影响响应中的可变性。粘度和体外上限显示相对于实验范围的最小变异性。
寻找设计空间
总结分析，我们将JMP Contour Profiler应用于实验数据，使模型具有主要作用和两因素相互作用。覆盖表面受“体外上部”区域大于133的区域限制，这是不可接受的。作为设计空间，我们确定了混合时间低于2.5分钟，冷却时间高于150分钟，温度范围为60-75摄氏度的工作区域。经监管机构批准后，这些操作区域将被定义为正常操作范围。在QbD中，此区域内的操作更改无需预先批准，仅需要更改后通知。监管策略的这种变化被认为是传统检验原则的突破，并为制造商提供了极大的监管救济。
监控生产质量
QbD提交给FDA的重要组成部分是控制策略的设计。通过确定预期结果并在预期结果的上下文中跟踪实际结果来建立控制。预期结果将用于设置上限和控制上限，并提供设计空间（请参见图4）。QbD提交的最后一步是修订风险评估分析。在此阶段，专家们一致认为，利用定义的设计空间和有效的控制策略来考虑图3所示的可变性，表1中的所有风险均已重置为低。
图4：JMP中的轮廓分析器，八个响应重叠
参考文献
- Derringer，G.和Suich，R。，（1980年），几个响应变量的同时优化，质量技术杂志，12，4，214-219。
- Kenett和Zacks，现代工业统计及其在R，MINITAB和JMP中的应用，威利（Wiley），2014年。
茉莉花写道：
我好奇地想知道，仅选择两个中心点实验来估计纯误差和缺乏拟合是否足够。
