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| 姆卡内 | 好的。 大家好，我叫马丁·凯恩。 我是 Exponent 的一员，我来这里是为了谈论不良数据的剂量反应曲线拟合 |
| 2020 年 JMP 探索峰会在此举行。 首先，我要感谢会议咨询委员会邀请我做这次演讲。 |
| 我非常感谢有机会分享我通过 JMP 学到的知识。 我每天都在使用 JMP。 |
| 作为一名顾问，它成为我进行分析的主要工具。 这是我最近一直在做的事情，我认为分享是一件好事。 |
| 那么让我们开始吧。 首先， |
| 有一个免责声明。 这些幻灯片中的想法属于我 Martin Kane，并不一定代表我公司 Exponent 的想法。 |
| 话虽这么说， |
| 我们要谈什么？ 那么什么是剂量反应模型呢？ 他们经常遵循什么形状？ 这些的典型统计模型。 |
| 我们如何在 JMP 中访问这些模型？ 曲线拟合和非线性之间的差异。 各自有什么好处？ 以及各自的缺点是什么？ 这是我将花一些时间研究的领域。 |
| 我们还将讨论初始值以及为这些非线性模型提供良好的可靠初始值的重要性。 |
| 我有一个演示，然后我将使用该演示中的数据来查看行为不良的数据。 这意味着什么？我们可以使用 JMP 中的曲线拟合和非线性平台对此做些什么？ |
| 好的。 |
| 剂量反应模型。 因此它们可以采用线性和非线性格式。 |
| 不过，典型的模型基于我们所说的 3、4 或 5 参数逻辑模型。 这些都是非常典型的，而且还有很多；不只是三个。 |
| 那么这些模型的形状是什么？ 显然是线性的，线性的，对不起，是一条直线，只是我们绘制的标准回归 |
| 某种响应浓度通常与...我们的 x 轴与 y 轴上的对数浓度相对，这是某种响应。 |
| 我将在下一张幻灯片中讨论它，但通常这是基于某种荧光。 |
| 就其范围而言，这些值可能非常大。 因此，获取这些值的对数值也并不罕见。 |
| 我们可以得到指数型模型。 这可能适用于剂量反应曲线的某些部分，但通常不足以适用于整个曲线。 但更常见的是某种形式... |
| 某种参数逻辑，此示例显示了四个参数逻辑，即希尔函数。 这也可以以稍微不同的方向称为罗德巴德函数。 |
| 有几个不同的版本具有相同的一般形状，其中我们有某种上渐近线，某种下渐近线。 |
| 有一个 |
| 沿着这条曲线的中心点，位于上渐近线和下渐近线中间的某个位置，我们称之为 EC50 或 IC50 |
| 价值。 该点位于 x 轴上，这就是我们使用它的方式。 然后我们还有这条曲线的斜率，这个斜率就在这个线性部分。 它不是真正的线性，但接近线性。 |
| 斜率是第四个参数，位于底部，这是这个方程中的一个参数。 |
| d 是我们的上渐近线，即顶部； c 是底部的下渐近线； |
| 我提到a是坡度； b 是 IC50 或 EC50 值，即中间点和 x 轴浓度。 这是典型的 4 参数逻辑函数的方程。 |
| 好的。 因此，在生物制品和药品领域，许多标准测试方法格式都是基于所谓的测定。 |
| 检测本身只不过是生物制品、药物的测试方法。 在本例中，我们看到的是标准 96 孔板 |
| 用于这些类型的分析。 每个小圆圈实际上代表一个井，实际上是塑料板上可以放置材料的一个小草皮。 |
| 所以我们可以填满所有 96 个孔，孔的底部会有某种结合剂和某种荧光 |
| 里面还有材料。 因此，一旦将它们置于特定波长的光下，它们就会发出荧光。 根据发生的结合程度，您将获得不同的荧光值。 |
| 就像我说的那样，这些荧光值可以从 10 到 100,000 甚至可能是 100 万。 这仅取决于格式。 但它可能相当大。 |
| 不过，通常在板上，我们会放置七八种不同浓度的曲线，该曲线将是， |
| 正如我们在上一张幻灯片中所示，代表具有不同浓度的单一材料。 |
| 通常，我们从板的顶部开始，放置最高浓度，然后我们可能会将该浓度连续稀释到其下方的孔中。 |
| 因此，如果顶部的起始值为 16，我们可能会采用 4 对 1 的串行解决方案。 所以我们最终在下一列有四个，在下一行有一个，对不起， |
| 四分之一，十六分之一，依此类推。 因此，我们最终会得到连续稀释的材料。 通常会有重复项，因此第五列和第六列可能具有相同的材料，只是在那里两次，这样我们就可以在曲线中获得某种形式的可变性。 |
| 通常，当我们对生物制剂或药物进行检测时，我们会同时测试多个剂量。 |
| 所以重点是，在同一个盘子上，同时，当我们有不同的剂量时，我们试图相互比较。 |
| 例如，第 11 列和第 12 列可能有一种剂量，称为每公斤 1 毫克，而第 9 列和第 10 列可能有不同的剂量，例如每公斤 0.1 毫克。 我们可能想同时比较这些不同的剂量。 |
| 另一件值得一提的是 JMP 能够测试所谓的并行性。 我会谈谈这个。 并且内置了使用卡方方法的 F 检验来测试并行性的函数。 |
| 好的，让我们看一下 JMP 中的一些数据并直接深入了解。 |
| 那么我们开始吧。 就在左边，我有一个 JMP 日志，我将在这个演示中使用它。 这适用于非线性生物测定材料和不良数据。 |
| 正如我之前提到的，我将讨论的两个平台是曲线拟合和非线性平台。 让我们 |
| 打开我们的样本数据。 让我们提取一些示例数据。 现在我最初想使用来自客户的实际数据，他们拒绝让我这样做。 |
| 但 JMP 在生物检测样本数据集中内置的数据运行良好。 它与我使用的非常相似，我们可以使用它。 |
| 首先，让我们看一下我们有什么。 正如我提到的，我们有某种浓度，连续稀释。 在这种特殊情况下，看起来每个 |
| 下一行是其上一行的四分之三。 有某种日志集中度。 这只是浓度的 log 10。 |
| 配方看起来有多种配方，或者很容易就是剂量。 毒性，这可能是 y 值，我们的响应可能是荧光或对数或荧光，类似的东西。 因此，如果我们使用以下方法查看这些数据 |
| 图形生成器，只是因为它很简单，我们将毒性放在 y 轴上，也许我们将对数浓度放在 x 轴上。 |
| 我们可以看到，有一个与我之前提到的 4 参数逻辑相似的函数，只不过它的方向相反。 那不是问题。 |
| 使用的三次样条与数据非常吻合。 我们可以删除它并只查看数据。 |
| 现在，显然这里有很多数据。 看起来每个浓度有四个值。 哦，有一个我们还没有讨论过的公式。 |
| 我们可以利用它，在图形生成器中做各种事情，对吧。 我们可以把它放在 y 组中，我们可以从中得到 4 条不同的曲线。 让我们使用三次样条。 |
| 标准、测试 A、测试 B 和测试 C。 |
| 现在您可以更改颜色。 这些很难看到，因为我们只有一条曲线拟合。 我们也可以把它放在覆盖区域， |
| 这是我通常使用的最常见的区域，它的作用是实际上适合我的每个不同公式的单独三次样条。 |
| 这很好。 我们可以看到，除了其中一个不同之外，其中三个非常相似。 绿色的那个。 绿色的是测试B。 |
| 好的，让我们记住，测试 B 与其他测试不同。 标准只是正在考虑的各种表述之一。 所以看起来他们正在尝试将三种不同的测试与标准进行比较，即 |
| 有趣的。 好的，所以我要关闭这个。 现在 |
| 对于这些非线性我们有什么样的曲线拟合函数？ 因此，在分析、专门建模下，我们可以使用两个。 一种称为曲线拟合，一种称为非线性。 这两者都适用于非线性数据。 |
| 让我们从曲线拟合函数开始。 |
| 因此，在曲线拟合中，我们希望在 y 中加入某种 y 响应毒性，并对回归量的浓度进行对数。 一开始 如果我只是说好吧 |
| 我们得到的看起来就像我们在图形生成器中得到的一样。 这里有一个例外，这个例外是我可以从红色三角形下面来到这里 |
| 线性、二次、三次等。 乙状结肠 |
| 物流，Probits，Gompertz。 它不会告诉您这些函数到底是什么样子或者它们的方程是什么。 您必须知道正确的一个。 嗯，我碰巧知道我想要希尔函数， |
| 这隐藏在 sigmoid 曲线、逻辑曲线中，在这里，拟合逻辑 4 参数希尔。 这就是我想使用的功能。 所以 |
| 我可以点击它，我得到的结果看起来很像我在图形生成器中得到的结果，除了现在我实际上在底部有参数估计。 |
| 请记住，我们有一个较低的渐近线；上渐近线；增长率，即斜率； |
| 拐点，即 EC50 值，即 x 轴顶部和底部之间的中间点。 这些是估计。 这很好，但我真的想要为我的每个人提供单独的图表 |
| 不同的 |
| 配方，所以我要重做这个。 我将重新启动此项目，但我将添加配方。 现在我可以将公式放入按类别或组类别中。 如果我输入“按类别”并单击“确定”， |
| 我得到四个独立的曲线。 那还不错。 如果我按住控制键并单击其中任何一个的红色三角形，我就会转到 sigmoid Logistic，4 参数 Hill， |
| 它要做的是，它实际上会分别为这四个中的每一个拟合一条曲线，并给出这四个中每一个的估计值。 所以有第一个标准；这是测试A， |
| 其估计；测试 B 及其估计值。 请注意渐近症是不同的。 还有测试 C。这很好，但仍然不完全是我想要的。 |
| 所以我要真正关闭它。 我要去 |
| 重新启动分析，除了在这个特定时间，我将采用公式并将其放入组类别中。 再一次，通过这样做，现在我看到所有四个都相互重叠。 我可以到这里点击 sigmoid、logistic、4 参数 hill， |
| 现在它向我展示了四个不同的曲线在图中相互重叠的情况。 |
| 我还可以在这里获得这四个参数的估计值。 所以这些应该与我们在上一个屏幕中看到的相同。 |
| 但现在在视觉上，我可以查看四个相互重叠的图，看看它们的外观。 他们看起来相似吗？ |
| 所以这是，这非常好。 |
| 我的意思是，这可能足以满足您的需求。 如果你想从这个特定参数中提取这些估计值...... |
| 参数估计，我可以右键单击它，我可以说制作成一个数据表，然后它允许我获取包含估计值的数据表，我可以用它做一些事情，无论我想要什么。 |
| 所以，很高兴知道这一点。 我要结束它了。 |
| 让我们快速浏览一下非线性平台。 所以，分析、专门建模、非线性。 这看起来很相似。 如果我把毒性放在我的 y 响应中，我会在我的组中说配方，并在我的 x 中记录浓度，然后我说，好吧。 |
| 我明白了，哦等等，这很合适……这就是拟合曲线。 我们只是做了一条拟合曲线，不是吗？ 是的，我们确实做到了。 这与我在分析、筛选、拟合曲线下来到这里是相同的，我说回忆，然后我说，好吧， |
| 它们是相同的。 如果我在非线性平台中不做任何不同的事情，我实际上最终会进入拟合曲线平台。 那么我们能做些什么与专门的非线性建模不同的事情呢？ |
| 我将看到召回将所有内容拉回来，注意左侧有一个模型库。 另请注意，此 x 可能是预测公式，而不仅仅是 x 值。 |
| 因此，如果我单击模型库，我有很多模型可供选择。 再一次， |
| 我实在不知道这些是什么。 但请注意，如果我点击一个，我可以获得一个函数，我什至可以说显示图表。 它给了我一张它的图片。 哦，这看起来就像我正在寻找的东西。 但这有点转向错误的方向。 所以， |
| 这，这可能对我有用。 嗯，但我在这里没有看到称为希尔函数的函数。 我看到了罗巴德函数。 这就是第五个参数，理查德。 它在哪里？ Rodbard 在这里建模，很相似，但其中没有希尔函数。 所以这不完全是我想要的。 |
| 但它确实允许我做一些事情。 非线性平台让我做的一件事 |
| 它真的可以让我 |
| 指定参数本身并锁定它们。 |
| 那么我这是什么意思呢？ 好吧，假设我去模型库，我说逻辑，4 个参数。 我说， |
| 我相信它是配方吗？ 毒性就在这里。 在此记录浓度。 哎呀。 |
| 这里记录配方浓度，我说，好吧，这是标准。 |
| 好的。 好的。 |
| 它实际上确实使用了一个不完全是我正在寻找的函数的函数来拟合 4 个参数。 |
| 你知道这还不错。 但在这里，请注意，我实际上可以使用滑块更改这些不同的参数。 这有点有趣。 |
| 所以我可以说制作公式，它所做的实际上是在我的数据表上放置一个公式。 如果我看一下公式，它就在这里，它有带有初始值的参数，并且有一个适合公式中所有四个项的长方程。 |
| 所以我现在实际上可以回到这里，我可以将其放入我的 x 预测器中，我可以说好吧。 |
| 它的作用是向我展示所有这些，你知道，四个函数以及初始值是什么。 如果您单击“Go”，它实际上会尝试适应这些。 |
| 请注意，实际上它确实适合四次迭代。 事实上，很快，在 60 个限制的情况下，它很适合他们，而且非常适合他们。 但请注意，我在这里可以进行更改，并且可以通过此处的滑块进行更改。 |
| 好的。 |
| 或者我可以在这里使用实际值进行更改...我可以输入实际值，但我可以更改当前值并且可以锁定它们。 这可能相当有帮助，接下来我将用我的不良数据来证明这一点。 |
| 我要结束这个，我要结束，摆脱这个特定的专栏。 |
| 好的，我们有了这个数据集，我们的初始数据集仍然存在。 现在让我们看看我们的不良数据。 |
| 我要做的就是删除每一行数据和所有低端浓度数据点。 所以我要按下这个按钮，精简数据并消除最低点。 其他的都消失了，现在要把所有最低级的都除掉。 |
| 那么这对我们的数据到底有什么影响呢？ 如果我们看一下。 让我们快速、专业地拟合模型，拟合曲线，对不起，拟合曲线。 所以回想一下。 |
| 现在我们只有曲线上最高的五个点。 如果我来到这里，我说拟合曲线，我会做 sigmoid、logistic…sigmoid、logistic、Hill。 |
| 它实际上分别将曲线拟合到这五个数据点。 但请注意一件事，我提出了这个并提出了这个方法。 |
| 请注意，我这里的下渐近线彼此完全不同。 还有第三个。 如果我继续前进，最终我会到达第四个，它的温度远低于负 80。 所以四个较低的渐近线完全不同。 |
| 所以这没有任何意义，对吧？ 它很好地贴合了曲线的顶部，但实际上，它根本不能很好地贴合曲线的底部。 上衣看起来不错，但下衣就不怎么样了。 |
| 因此，当我们经常进行这些检测时，而不是进行推断， |
| 客户、用户，他们要做的就是在盘子上放置空白，因此材料没有故意集中。 这通常是测定本身中的某种背景材料。 |
| 在这个特殊的例子中，我碰巧知道使用了空白，正如我所说，这些空白的平均值是 0.5。 |
| 所以平均值是 0.55。 所以，当我们达到 0.55 时，实际上这里的某个地方，所有较低的渐近线实际上都应该下降到 0.55。 |
| 但我不能，我不能在拟合曲线平台中更改它。 啊，但是我可以在非线性平台上。 |
| 但我在非线性平台中没有希尔函数，所以这有点令人困惑。 |
| 但我们可以解决这个问题。 使用厚曲线平台，一旦我拟合了我的模型 Logistic 4P Hill，我实际上可以保存公式。 |
| 我可以保存一个预测公式。 或者我可以保存参数预测公式。 |
| 这里有一个区别。 预测公式按原样保存这些精确函数，参数预测公式略有不同。 在这种特殊情况下， |
| 这就是参数预测公式。 如果我们看一下它，它显示的是，它显示这里是四个方程。 |
| 正如我所想的那样，所以你知道，如果配方是标准的，就使用这个；如果是测试 A，则使用这个。 下面是所有参数。 实际上，如果有人看一下这个，如果我要复制它并将其粘贴到另一个文档中...... |
| 我做得很快，然后我来到这里，我说“文件，新的，对不起……文件，新的，日记有用吗？” |
| 杂志 |
| 不起作用。 没关系。 |
| 让我们 |
| 有一个新脚本。 |
| 粘贴。 我们开始吧。 注意顶部是我的所有参数。 |
| 底部实际上是公式...我们在右侧看到的公式。 所以一切都会过去，但这些是函数本身的初始值。 我只是想展示这一点，因为除非您了解参数，否则它是隐藏的。 |
| 但有了这个，我现在就可以过来了…… |
| 过来（让我备份。 抱歉。）进行分析，专门建模，非线性，我可以在我的 x 值中使用这个预测器。 |
| 我的y可以是我的毒性；配方是我的团队的，我可以说好吧，现在这是每条曲线相同的五个数据点。 |
| 还有那些看起来很奇怪的情节，但请注意，我再次有能力改变事情。 我可以...我知道 c 参数是我的下渐近线。 所以我可以将它们中的每一个更改为 0.55，然后我可以将其锁定。 |
| 所以 0.55。 |
| 通过这样做，您会看到曲线实际上发生了变化。 不是，它还不适合它们，但它允许我们实际上强制我们认为正确的值。 |
| 所以我想提出这个问题并带来什么。 你会看到什么 |
| 是它使所有的下渐近线都是 0.55。 现在我可以点击“开始”，这实际上是合适的， |
| 您看到的是，在短短七次迭代中，它就将其余参数拟合到这四条曲线上，这样较低的渐近线都是 0.55。 |
| 那太棒了。 在这个特殊情况下，这正是我想要的。 因此，我可以再次在红色三角形下保存一个公式。 |
| 在这种情况下，我无法保存参数预测。 我可以保存那个预测，但我可以做到。 所以我可以在这里使用它。 我可以在哪里使用它？ |
| 请记住，我说过，如果我在图形生成器下来到这里，我会将我的毒性放在我的 y 轴上； x 上的浓度对数； |
| 表述，也许在我的叠加中，这就是我所看到的。 我也可以带过来 |
| 公式...公式...是...是...本身。 有时这很有用。 在这种情况下，它们看起来非常非常相似。 我能做的是，我实际上可以从我的点中去掉曲线，并且公式本身可以更平滑。 |
| 所以这就是方向。 实际上，这些是属于函数本身的曲线，而不是更平滑的曲线。 因此，这是实际显示该数据集的正确曲线的一种方法，即使数据表现不佳也是如此。 |
| 我在这里说行为不端是因为我们没有下渐近线，但我们有一些可以用来代替它的东西。 |
| 这就是我想向您展示的内容。 我认为这真的很酷。 事情是， |
| 您必须能够在粗曲线和非线性平台之间来回切换，或者有时需要这样做，才能从 JMP 中获得您真正想要的结果 |
| 你真正需要的功能，但我认为这真的很棒。 因此，例如，您可以清除行状态，并且实际上可以显示所有数据（我想我应该把它包起来，但我没有）、各种配方和覆盖、日志浓度 |
| 这是曲线，但您实际上可以使用预测公式来代替 |
| 获得您想要的实际公式。 这是，这真的很高兴看到。 |
| 这不是真正谈论的事情。 有一个 |
| 链接，Mark Bailey 和其他人在 JMP 讨论中的博客链接，我认为，两年前描述了这种方法，很多这种方法。 |
| 我昨天才发现它，在我自己弄清楚很久之后，但我认为值得与大家分享，我们如何拟合这些非线性模型，特别是在剂量反应世界或 |
| 这些不同的生物制剂都是药品，尤其是最近关于 Covid 19 的所有讨论，并且该领域正在进行大量工作。 那么这样一来， |
| 我想我想说声谢谢。 最后但并非最不重要的一点是，我有一些联系信息。 我是 JMP 讨论论坛的 Martin，我经常在那里发帖。 |
| 如果您对我有任何疑问，我的电子邮件地址也列在此处。 非常感谢您，也感谢您抽出时间。 很乐意回答任何问题。 谢谢。 |
