揚聲器 | 成績單 |
| 姆卡內 | 好的。 大家好，我的名字是馬丁·凱恩。 我是 Exponent 的一員，我來這裡是為了談論不良數據的劑量反應曲線擬合 |
| 2020 年 JMP 探索峰會在此舉行。 首先，我要感謝會議諮詢委員會邀請我做這次演講。 |
| 我非常感謝有機會分享我通過 JMP 學到的知識。 我每天都在使用 JMP。 |
| 作為一名顧問，它成為我進行分析的主要工具。 這是我最近一直在做的事情，我認為分享是一件好事。 |
| 那麼讓我們開始吧。 首先， |
| 有一個免責聲明。 這些幻燈片中的想法屬於我 Martin Kane，並不一定代表我公司 Exponent 的想法。 |
| 話雖這麼說， |
| 我們要談什麼？ 那麼什麼是劑量反應模型呢？ 他們經常遵循什麼形狀？ 這些的典型統計模型。 |
| 我們如何在 JMP 中訪問這些模型？ 曲線擬合和非線性之間的差異。 各自有什麼好處？ 以及各自的缺點是什麼？ 這是我將花一些時間研究的領域。 |
| 我們還將討論初始值以及為這些非線性模型提供良好的可靠初始值的重要性。 |
| 我有一個演示，然後我將使用該演示中的數據來查看行為不良的數據。 這意味著什麼？我們可以使用 JMP 中的曲線擬合和非線性平台對此做些什麼？ |
| 好的。 |
| 劑量反應模型。 因此它們可以採用線性和非線性格式。 |
| 不過，典型的模型基於我們所說的 3、4 或 5 參數邏輯模型。 這些都是非常典型的，而且還有很多；不只是三個。 |
| 那麼這些模型的形狀是什麼？ 顯然是線性的，線性的，對不起，是一條直線，只是我們繪製的標準回歸 |
| 某種響應濃度通常與...我們的 x 軸與 y 軸上的對數濃度相對，這是某種響應。 |
| 我將在下一張幻燈片中討論它，但通常這是基於某種熒光。 |
| 就其範圍而言，這些值可能非常大。 因此，獲取這些值的對數值也並不罕見。 |
| 我們可以得到指數型模型。 這可能適用於劑量反應曲線的某些部分，但通常不足以適用於整個曲線。 但更常見的是某種形式... |
| 某種參數邏輯，此示例顯示了四個參數邏輯，即希爾函數。 這也可以以稍微不同的方向稱為羅德巴德函數。 |
| 有幾個不同的版本具有相同的一般形狀，其中我們有某種上漸近線，某種下漸近線。 |
| 有一個 |
| 沿著這條曲線的中心點，位於上漸近線和下漸近線中間的某個位置，我們稱之為 EC50 或 IC50 |
| 價值。 該點位於 x 軸上，這就是我們使用它的方式。 然後我們還有這條曲線的斜率，這個斜率就在這個線性部分。 它不是真正的線性，但接近線性。 |
| 斜率是第四個參數，位於底部，這是這個方程中的一個參數。 |
| d 是我們的上漸近線，即頂部； c 是底部的下漸近線； |
| 我提到a是坡度； b 是 IC50 或 EC50 值，即中間點和 x 軸濃度。 這是典型的 4 參數邏輯函數的方程。 |
| 好的。 因此，在生物製品和藥品領域，許多標準測試方法格式都是基於所謂的測定。 |
| 檢測本身只不過是生物製品、藥物的測試方法。 在本例中，我們看到的是標準 96 孔板 |
| 用於這些類型的分析。 每個小圓圈實際上代表一個井，實際上是塑料板上可以放置材料的一個小草皮。 |
| 所以我們可以填滿所有 96 個孔，孔的底部會有某種結合劑和某種熒光 |
| 裡面還有材料。 因此，一旦將它們置於特定波長的光下，它們就會發出熒光。 根據發生的結合程度，您將獲得不同的熒光值。 |
| 就像我說的那樣，這些熒光值可以從 10 到 100,000 甚至可能是 100 萬。 這僅取決於格式。 但它可能相當大。 |
| 不過，通常在板上，我們會放置七八種不同濃度的曲線，該曲線將是， |
| 正如我們在上一張幻燈片中所示，代表具有不同濃度的單一材料。 |
| 通常，我們從板的頂部開始，加入最高濃度，然後我們可能會將該濃度連續稀釋到其下方的孔中。 |
| 因此，如果頂部的起始值為 16，我們可能會採用 4 對 1 的串行解決方案。 所以我們最終在下一列有四個，在下一行有一個，對不起， |
| 四分之一，十六分之一，依此類推。 因此，我們最終會得到連續稀釋的材料。 通常會有重複項，因此第五列和第六列可能具有相同的材料，只是在那裡兩次，這樣我們就可以在曲線中獲得某種形式的可變性。 |
| 通常，當我們對生物製劑或藥物進行檢測時，我們會同時測試多個劑量。 |
| 所以重點是，在同一個盤子上，同時，當我們有不同的劑量時，我們試圖相互比較。 |
| 例如，第 11 列和第 12 列可能有一種劑量，稱為每公斤 1 毫克，而第 9 列和第 10 列可能有不同的劑量，例如每公斤 0.1 毫克。 我們可能想同時比較這些不同的劑量。 |
| 另一件值得一提的是 JMP 能夠測試所謂的並行性。 我會談談這個。 並且內置了使用卡方方法的 F 檢驗來測試並行性的函數。 |
| 好的，讓我們看一下 JMP 中的一些數據並直接深入了解。 |
| 那麼我們開始吧。 就在左邊，我有一個 JMP 日誌，我將在這個演示中使用它。 這適用於非線性生物測定材料和不良數據。 |
| 正如我之前提到的，我將討論的兩個平台是曲線擬合和非線性平台。 讓我們 |
| 打開我們的樣本數據。 讓我們提取一些示例數據。 現在我最初想使用來自客戶的實際數據，他們拒絕讓我這樣做。 |
| 但 JMP 在生物檢測樣本數據集中內置的數據運行良好。 它與我使用的非常相似，我們可以使用它。 |
| 首先，讓我們看一下我們有什麼。 正如我提到的，我們有某種濃度，連續稀釋。 在這種特殊情況下，看起來每個 |
| 下一行是其上一行的四分之三。 有某種日誌集中度。 這只是濃度的 log 10。 |
| 配方看起來有多種配方，或者很容易就是劑量。 毒性，這可能是 y 值，我們的響應可能是熒光或對數或熒光，類似的東西。 因此，如果我們使用以下方法查看這些數據 |
| 圖形生成器，只是因為它很簡單，我們將毒性放在 y 軸上，也許我們將對數濃度放在 x 軸上。 |
| 我們可以看到，有一個與我之前提到的 4 參數邏輯相似的函數，只是它的方向相反。 那不是問題。 |
| 使用的三次樣條與數據非常吻合。 我們可以刪除它並只查看數據。 |
| 現在，顯然這裡有很多數據。 看起來每個濃度有四個值。 哦，有一個我們還沒有討論過的公式。 |
| 我們可以利用它，在圖形生成器中做各種事情，對吧。 我們可以把它放在 y 組中，我們可以從中得到 4 條不同的曲線。 讓我們使用三次樣條。 |
| 標準、測試 A、測試 B 和測試 C。 |
| 現在您可以更改顏色。 這些很難看到，因為我們只有一條曲線擬合。 我們也可以把它放在覆蓋區域， |
| 這是我通常使用的最常見區域，它的作用是實際上適合我的每個不同公式的單獨三次樣條。 |
| 這很好。 我們可以看到，除了其中一個不同之外，其中三個非常相似。 綠色的那個。 綠色的是測試B。 |
| 好的，讓我們記住，測試 B 與其他測試不同。 標準只是正在考慮的各種表述之一。 所以看起來他們正在嘗試將三種不同的測試與標准進行比較，即 |
| 有趣的。 好的，所以我要關閉這個。 現在 |
| 對於這些非線性我們有什麼樣的曲線擬合函數？ 因此，在分析、專門建模下，我們可以使用兩個。 一種稱為曲線擬合，一種稱為非線性。 這兩者都適用於非線性數據。 |
| 讓我們從曲線擬合函數開始。 |
| 因此，在曲線擬合中，我們希望在 y 中加入某種 y 響應毒性，並對回歸量的濃度進行對數。 一開始 如果我只是說好吧 |
| 我們得到的看起來就像我們在圖形生成器中得到的一樣。 這裡有一個例外，這個例外是我可以從紅色三角形下面來到這裡 |
| 線性、二次、三次等。 乙狀結腸 |
| 物流，Probits，Gompertz。 它不會告訴您這些函數到底是什麼樣子或者它們的方程是什麼。 您必須知道正確的一個。 嗯，我碰巧知道我想要希爾函數， |
| 這隱藏在 sigmoid 曲線、邏輯曲線中，在這裡，擬合邏輯 4 參數希爾。 這就是我想使用的功能。 所以 |
| 我可以點擊它，我得到的結果看起來很像我在圖形生成器中得到的結果，除了現在我實際上在底部有參數估計。 |
| 請記住，我們有一個較低的漸近線；上漸近線；增長率，即斜率； |
| 拐點，即 EC50 值，即 x 軸頂部和底部之間的中間點。 這些是估計。 這很好，但我真的想要為我的每個人提供單獨的圖表 |
| 不同的 |
| 配方，所以我要重做這個。 我將重新啟動此項目，但我將添加配方。 現在我可以將公式放入按類別或組類別中。 如果我輸入“按類別”並單擊“確定”， |
| 我得到四個獨立的曲線。 那還不錯。 如果我按住控制鍵並單擊其中任何一個的紅色三角形，我就會轉到 sigmoid Logistic，4 參數 Hill， |
| 它要做的是，它實際上會分別為這四個中的每一個擬合一條曲線，並給出這四個中每一個的估計值。 所以有第一個標準；這是測試A， |
| 其估計；測試 B 及其估計值。 請注意漸近症是不同的。 還有測試 C。這很好，但仍然不完全是我想要的。 |
| 所以我要真正關閉它。 我要去 |
| 重新啟動分析，除了在這個特定時間，我將採用公式並將其放入組類別中。 再一次，通過這樣做，現在我看到所有四個都相互重疊。 我可以到這裡點擊 sigmoid、logistic、4 參數 hill， |
| 現在它向我展示了四個不同的曲線在圖中相互重疊的情況。 |
| 我還可以在這裡獲得這四個參數的估計值。 所以這些應該與我們在上一個屏幕中看到的相同。 |
| 但現在在視覺上，我可以查看四個相互重疊的圖，看看它們的外觀。 他們看起來相似嗎？ |
| 所以這是，這非常好。 |
| 我的意思是，這可能足以滿足您的需求。 如果你想從這個特定參數中提取這些估計值...... |
| 參數估計，我可以右鍵單擊它，我可以說製作成一個數據表，然後它允許我獲取包含估計值的數據表，我可以用它做一些事情，無論我想要什麼。 |
| 所以，很高興知道這一點。 我要結束它了。 |
| 讓我們快速瀏覽一下非線性平台。 所以，分析、專門建模、非線性。 這看起來很相似。 如果我把毒性放在我的 y 響應中，我會在我的組中說配方，並在我的 x 中記錄濃度，然後我說，好吧。 |
| 我明白了，哦等等，這很合適……這就是擬合曲線。 我們只是做了一條擬合曲線，不是嗎？ 是的，我們確實做到了。 這與我在分析、篩選、擬合曲線下來到這裡是相同的，我說回憶，然後我說，好吧， |
| 它們是相同的。 如果我在非線性平台中不做任何不同的事情，我實際上最終會進入擬合曲線平台。 那麼我們能做些什麼與專門的非線性建模不同的事情呢？ |
| 我將看到召回將所有內容拉回來，注意左側有一個模型庫。 另請注意，此 x 可能是預測公式，而不僅僅是 x 值。 |
| 因此，如果我單擊模型庫，我有很多模型可供選擇。 再一次， |
| 我實在不知道這些是什麼。 但請注意，如果我點擊一個，我可以獲得一個函數，我什至可以說顯示圖表。 它給了我一張它的圖片。 哦，這看起來就像我正在尋找的東西。 但這有點轉向錯誤的方向。 所以， |
| 這，這可能對我有用。 嗯，但我在這裡沒有看到稱為希爾函數的函數。 我看到了羅巴德函數。 這就是第五個參數，理查德。 它在哪裡？ Rodbard 在這裡建模，很相似，但其中沒有希爾函數。 所以這不完全是我想要的。 |
| 但它確實允許我做一些事情。 非線性平台讓我做的一件事 |
| 它真的可以讓我 |
| 指定參數本身並鎖定它們。 |
| 那麼我這是什麼意思呢？ 好吧，假設我去模型庫，我說邏輯，4 個參數。 我說， |
| 我相信它是配方嗎？ 毒性就在這裡。 在此記錄濃度。 哎呀。 |
| 這裡記錄配方濃度，我說，好吧，這是標準。 |
| 好的。 好的。 |
| 它實際上確實使用了一個不完全是我正在尋找的函數的函數來擬合 4 個參數。 |
| 你知道這還不錯。 但在這裡，請注意，我實際上可以使用滑塊更改這些不同的參數。 這有點有趣。 |
| 所以我可以說製作公式，它所做的實際上是在我的數據表上放置一個公式。 如果我看一下公式，它就在這裡，它有帶有初始值的參數，並且它有一個大而長的方程，用於公式中的所有四個擬合。 |
| 所以我現在實際上可以回到這裡，我可以將其放入我的 x 預測器中，我可以說好吧。 |
| 它的作用是向我展示所有這些，你知道，四個函數以及初始值是什麼。 如果您單擊“Go”，它實際上會嘗試適應這些。 |
| 請注意，實際上它確實適合四次迭代。 事實上，很快，在 60 個限制的情況下，它很適合他們，而且非常適合他們。 但請注意，我在這裡可以進行更改，並且可以通過此處的滑塊進行更改。 |
| 好的。 |
| 或者我可以在這裡使用實際值進行更改...我可以輸入實際值，但我可以更改當前值並且可以鎖定它們。 這可能相當有幫助，接下來我將用我的不良數據來證明這一點。 |
| 我要結束這個，我要結束，擺脫這個特定的專欄。 |
| 好的，我們有了這個數據集，我們的初始數據集仍然存在。 現在讓我們看看我們的不良數據。 |
| 我要做的就是刪除每一行數據和所有低端濃度數據點。 所以我要按下這個按鈕，精簡數據並消除最低點。 其他的都消失了，現在要把所有最低級的都除掉。 |
| 那麼這對我們的數據到底有什麼影響呢？ 如果我們看一下。 讓我們快速、專業地擬合模型，擬合曲線，對不起，擬合曲線。 所以回想一下。 |
| 現在我們只有曲線上最高的五個點。 如果我來到這裡，我說擬合曲線，我會做 sigmoid、logistic…sigmoid、logistic、Hill。 |
| 它實際上分別將曲線擬合到這五個數據點。 但請注意一件事，我提出了這個並提出了這個方法。 |
| 請注意，我這裡的下漸近線彼此完全不同。 還有第三個。 如果我繼續前進，最終我會到達第四個，它的溫度遠低於負 80。 所以四個較低的漸近線完全不同。 |
| 所以這沒有任何意義，對吧？ 它很好地貼合了曲線的頂部，但實際上，它根本不能很好地貼合曲線的底部。 上衣看起來不錯，但下衣就不怎麼樣了。 |
| 因此，當我們經常進行這些檢測時，而不是進行推斷， |
| 客戶、用戶，他們要做的就是在盤子上放置空白，因此材料沒有故意集中。 這通常是測定本身中的某種背景材料。 |
| 在這個特殊的例子中，我碰巧知道使用了空白，正如我所說，這些空白的平均值是 0.5。 |
| 所以平均值是 0.55。 所以，當我們達到 0.55 時，實際上這裡的某個地方，所有較低的漸近線實際上都應該下降到 0.55。 |
| 但我不能，我不能在擬合曲線平台中更改它。 啊，但是我可以在非線性平台上。 |
| 但我在非線性平台中沒有希爾函數，所以這有點令人困惑。 |
| 但我們可以解決這個問題。 使用厚曲線平台，一旦我擬合了我的模型 Logistic 4P Hill，我實際上可以保存公式。 |
| 我可以保存預測公式。 或者我可以保存參數預測公式。 |
| 這裡有一個區別。 預測公式按原樣保存這些精確函數，參數預測公式略有不同。 在這種特殊情況下， |
| 這就是參數預測公式。 如果我們看一下它，它顯示的是，它顯示這裡是四個方程。 |
| 正如我所想的那樣，所以你知道，如果配方是標準的，就使用這個；如果是測試 A，則使用這個。 下面是所有參數。 實際上，如果有人看一下這個，如果我要復制它並將其粘貼到另一個文檔中...... |
| 我做得很快，然後我來到這裡，我說“文件，新的，對不起……文件，新的，日記有用嗎？” |
| 雜誌 |
| 不起作用。 沒關係。 |
| 讓我們 |
| 有一個新腳本。 |
| 粘貼。 我們開始吧。 注意頂部是我的所有參數。 |
| 底部實際上是公式...我們在右側看到的公式。 所以一切都會過去，但這些是函數本身的初始值。 我只是想展示這一點，因為除非您了解參數，否則它是隱藏的。 |
| 但有了這個，我現在就可以過來了…… |
| 過來（讓我備份。 抱歉。）進行分析，專門建模，非線性，我可以在我的 x 值中使用這個預測器。 |
| 我的y可以是我的毒性；配方是我的團隊的，我可以說好吧，現在這是每條曲線相同的五個數據點。 |
| 還有那些看起來很奇怪的情節，但請注意，我再次有能力改變事情。 我可以...我知道 c 參數是我的下漸近線。 所以我可以將它們中的每一個更改為 0.55，然後我可以將其鎖定。 |
| 所以 0.55。 |
| 通過這樣做，您會看到曲線實際上發生了變化。 不是，它還不適合它們，但它允許我們實際上強制我們認為正確的值。 |
| 所以我想提出這個問題並帶來什麼。 你會看到什麼 |
| 是它使所有的下漸近線都是 0.55。 現在我可以點擊“開始”，這實際上是合適的， |
| 您看到的是，在短短七次迭代中，它就將其餘參數擬合到這四條曲線上，使得較低的漸近線均為 0.55。 |
| 那太棒了。 在這個特殊情況下，這正是我想要的。 因此，我可以再次在紅色三角形下保存一個公式。 |
| 在這種情況下，我無法保存參數預測。 我可以保存那個預測，但我可以做到。 所以我可以在這裡使用它。 我可以在哪裡使用它？ |
| 請記住，我說過，如果我在圖形生成器下來到這裡，我會將我的毒性放在我的 y 軸上； x 上的濃度對數； |
| 表述，也許在我的疊加中，這就是我所看到的。 我也可以帶過來 |
| 公式...公式...是...是...本身。 有時這很有用。 在這種情況下，它們看起來非常非常相似。 我能做的是，我實際上可以從我的點中去掉曲線，並且公式本身可以更平滑。 |
| 所以這就是方向。 實際上，這些是屬於函數本身的曲線，而不是更平滑的曲線。 因此，這是實際顯示該數據集的正確曲線的一種方法，即使數據表現不佳也是如此。 |
| 我在這裡說行為不端是因為我們沒有下漸近線，但我們有一些可以用來代替它的東西。 |
| 這就是我想向您展示的內容。 我認為這真的很酷。 事情是， |
| 你必須能夠在粗曲線和非線性平台之間來回走動，或者有時需要這樣，才能從 JMP 中獲得你真正想要得到的東西 |
| 你真正需要的功能，但我認為這真的很棒。 因此，例如，您可以清除行狀態，並且實際上可以顯示所有數據（我想我應該把它包起來，但我沒有）、各種配方和覆蓋、日誌濃度 |
| 這是曲線，但您實際上可以使用預測公式來代替 |
| 獲得您想要的實際公式。 這是，這真的很高興看到。 |
| 這不是真正談論的事情。 有一個 |
| 鏈接，Mark Bailey 和其他人在 JMP 討論中的博客鏈接，我認為，兩年前描述了這種方法，很多這種方法。 |
| 我昨天才發現它，在我自己弄清楚很久之後，但我認為值得與大家分享，我們如何擬合這些非線性模型，特別是在劑量反應世界或 |
| 這些不同的生物製劑都是藥品，尤其是最近關於 Covid 19 的所有討論，並且該領域正在進行大量工作。 那麼這樣一來， |
| 我想我想說聲謝謝。 最後但並非最不重要的一點是，我有一些聯繫信息。 我是 JMP 討論論壇的 Martin，我經常在那裡發帖。 |
| 如果您對我有任何疑問，我的電子郵件地址也列在此處。 非常感謝您，也感謝您抽出時間。 很樂意回答任何問題。 謝謝。 |
