QbD 专栏：通过随机模拟器实现稳健性编者注：这篇文章是由@龙克内特、阿纳特·雷纳-贝奈姆和@大卫_s的凯帕集团。 它是一系列博客文章的一部分，称为QbD 专栏。 有关作者的更多信息，请单击上面作者的社区名称。
Ron KenettRon KenettRon KenettRon Kenett罗恩·肯尼特
David SteinbergDavid SteinbergDavid SteinbergDavid Steinberg大卫·斯坦伯格
Anat Reiner-BenaimAnat Reiner-BenaimAnat Reiner-BenaimAnat Reiner-Benaim阿纳特·赖纳·贝奈姆
在前一部分中QbD 专栏标题为QbD 析因实验，我们描述了一个案例研究，其重点是模拟三个过程因素对一个响应（粘度）的影响。 在这里，我们扩展该案例研究，展示如何通过考虑八种响应并考虑其目标值和实现这些目标的可变性来优化产品的工艺参数。 我们应用随机仿真器方法，首先在贝茨等人，2006 ，以实现稳健的目标性能。 这为设计空间内的产品和工艺因素的设置提供了额外的见解。
包含八个响应和三个过程因素的案例研究
该案例研究涉及一种通用产品的配方，旨在使用体外测试来匹配现有品牌的特性。 体外释放是用于表征成品局部剂型性能的几种标准方法之一（详细信息参见 SUPAC，1977）。
体外释放测试装置有六个单元，用于将测试的仿制药产品与品牌产品进行比较。 计算仿制药和品牌产品的中位体外释放率比率的 90% 置信区间，并以百分比表示。 如果区间落在 75% 到 133.33% 的范围内，则仿制药和品牌产品被认为是等效的。
SUPAC 标准中列出的在建立生物等效性工艺设计空间时考虑的八个响应是：
- 活性成分测定
- 体外释放率置信下限
- 体外释放率置信上限
- 粒径的第 90 个百分位
- 材料A的测定
- 材料B的测定
- 粘度
- pH值
考虑三个工艺因素：
实验设计包括 2 3有两个中心点的析因实验。 实验阵列和八个响应如图 1 所示。
图 1：QbD 类固醇洗剂实验中的实验阵列和八个响应
拟合具有三个过程因素的主效应和相互作用的模型
图 2 显示了我们拟合数据的模型。 它包括三个因素中每个因素的主效应以及所有两因素相互作用。 我们对所有响应使用相同的模型。
图 2：用于拟合所有八个响应的 QbD 实验数据的模型
使用 Profiler 评估操作条件
该设计以当前操作条件的“最佳猜测”为中心，温度=67.5，混合时间=3.5，冷却时间=105。 这些值的拟合模型给出的总体意愿指数为 0.30（有关意愿函数的描述，请参阅我们的 QbD 系列中的第二篇博客文章，标题为QbD 析因实验）。 所得解决方案将温度提高到 75，将混合时间减少到 2，并将冷却时间设置为 113.1，理想值为 0.54。 总的来说，我们的目标是降低缺陷率。
如果生产能力允许我们高精度地设置因子水平，那么上述解决方案将是一个很好的解决方案。 然而，生产设置总是存在一些不确定性，过程输出也会相应变化。 我们现在研究这种不确定性的影响，使用计算机模拟来反映设计因素的变化。 我们使用 Profiler 中提供的“模拟器”选项联合管理计划。
模拟器为每个实验因素和每个响应打开输入模板，我们在其中描述变化的性质。 例如，我们将温度设置为围绕其标称值变化，呈正态分布，标准差为 3 度。 描述输出的变化使我们能够反映输出值相对于模型预期值的自然变化。 输出的标准偏差可以是拟合模型的剩余标准偏差。 单击“模拟”键会生成每个输出的数据，这些数据是常规生产中典型结果的特征。
图 3（下图）显示了当所有因子均设置为其中心值时基于我们的 QbD 实验的模拟结果。 摘要还表明，超过 80% 的模拟结果不符合工艺要求，而这些“不合格”问题都是由于体外置信上限过高造成的。
图 3 中的结果表明，中心点的运行条件不佳，并且会有很大比例的生产不符合规格。 移动设置以最大化需求，将不符合规格的百分比降低至 18%。
使用模拟器寻找更好的操作条件
我们现在采取进一步的步骤，展示如何使用模拟器找到稳健的操作条件，以保持高期望性并减少不合格百分比。 这可以直接使用 Profiler 来完成，使用滑块移动操作条件并观察结果的合意性和缺陷百分比。 我们在这里提出了一种基于“计算机实验”的更加系统的方法来对因子空间上的缺陷率进行建模。
图 3：使用 JMP Profiler 和模拟器选项评估 QbD 类固醇洗剂实验的中心点产量
在计算机上运行实验
JMP Profiler 中的模拟器选项允许我们通过计算机生成的值来比较操作条件，这些值代表设计因素目标设置的自然生产变化。 我们继续我们的研究，通过选择因素空间中的点集合来进行这些评估，探索这些因素将如何影响生产。
与物理实验相反，此类计算机实验通常使用“空间填充”设计，以或多或少统一的方式分散设计点。 此类实验的另一个特点是数据不涉及实验误差，因为在同一组设计点对拟合模型重新运行分析将重现相同的结果。
在对计算机实验生成的数据进行建模时，使用了不同的方法，其中高斯过程模型（也称为克里金模型）是最流行的。 Sacks 等人是该领域的重要出版物。 （1989），它创造了计算机实验设计和分析（DACE）这一术语。
通过计算机实验评估 QbD 研究
我们的配方实验计算机实验在三个实验因素中使用了 128 次运行的空间填充设计（JMP 建议的默认设计）。 在每个因素设置下，都会模拟生产变异性，给出计算机生成的响应，如图 3 所示。 关键指标用于总结每种情况下的反应。 然后，我们对关键指标进行建模，以了解它们与因子设置的关系并提出最佳设置建议。 在这里，我们的分析重点是实现高合意性和低缺陷率。
优化性能和缺陷率的期望
如前所述，最大化总体合意性会导致新的工艺因素设置（温度 = 75，混合时间 = 2，冷却时间 = 113.1），总体合意性为 0.54，总体缺陷率为 0.18。 对模型进行 128 点空间填充实验，没有增加响应误差，生成的数据如图 4 所示。
图 4：使用用于拟合 QbD 类固醇洗剂实验数据（随机仿真器数据）的模型进行空间填充模拟实验的结果
JMP自动生成的高斯过程模型是分析数据的天然工具，它在计算机实验结果的数据表中打开。 拟合模型提供了一个缺陷率模拟器，该模拟器通过将生产噪声添加到与数据拟合的原始模型的因子设置中而得出。 由于缺陷率最小是最好的，因此该仿真器模型的优化导致 Profiler 设置为最小化缺陷率的值。 要将这些建议值应用到图 3 所示的原始模型的刻画器中，需要在因子设置选项中链接这些刻画。 在图 5 中，我们展示了使用高斯模型对缺陷率进行优化的 Profiler，该模型用于拟合从原始 QbD 模型生成的数据导出的随机仿真器模型。
图 5：随机仿真器数据的优化预测刻画器（最小化缺陷率）。
随机模拟器
上述优化和鲁棒性分析遵循 Bates 等人提出的“随机仿真器”方法。 （2006）。 只要存在可以描述输入-输出关系和可变性来源特征的模型，该方法就很有用。 然后，该分析可用于通过考虑目标值和变异性来优化响应。 随机模拟器用于对数据的可变性进行建模，并结合适合物理实验的模型优化，使我们能够尽可能确保目标性能和最小可变性。 随机仿真器方法的关键步骤如下：
- 从将输入因素与系统输出相关联的模型开始。 该模型可以从初始实验室实验的结果中得出，如我们的示例所示，也可以从系统基础科学的纯理论基础上得出。
- 描述系统中的不确定性。 描述输入因子预计如何随其标称过程设置而变化。 相应的分布称为噪声分布为输入因子。 描述模型计算值的输出变化程度。
- 在描述可能的标称设置的输入因子中布置实验设计。 如前所述，空间填充设计是这里的流行选择。
- 根据空间填充设计中所有标称设置下的噪声分布生成模拟数据。
- 通过关键响应变量（如我们研究中的合意性和缺陷率）总结每个标称设置下的模拟数据。
- 使用 JMP 中的高斯过程模型选项构建统计模型，将关键响应变量与设计因子设置相关联。
- 优化所有关键结果的因子设置选择。 在这里，我们希望流程既具有目标性能又具有鲁棒性（JMP 允许我们通过链接和优化刻画器来实现这一点）。
一些结束语
当我们在图 5 中达到的设定点（温度 = 75，混合时间 = 2，冷却时间 = 150.6）对设计因素（图 3）中的噪声进行模拟时，我们获得了 0.53 的总体期望值和缺陷率为0.09。 此设置比仅针对相对于目标的性能进行优化的设置稍差，但在鲁棒性方面明显更好。
图 5 表明，通过将温度和冷却时间提高到较高水平并将混合时间降低到较低水平，可以进一步降低缺陷率。 我们在计算机实验中设置因子范围以匹配实验中使用的因子范围（但仅限于原始操作建议和我们发现最稳健方向的极端实验水平之间的值）。 我们不想在实验区域之外做出预测，因为在那里我们的经验模型可能不再准确。 在 QbD 药物应用的背景下，实验区域之外的外推是不可接受的。
在这种情况下，进行进一步的实验来探索有希望的区域通常是有用的。 沿上述方向扩展因子范围将使我们能够对那里的响应进行建模，并评估进一步变化对鲁棒性的影响。 对于这个应用，项目组取得了扎实的改进，并选择不再继续实验。 在未来的博客文章中，我们将说明在 QbD 实验计划中包含多个阶段的好处。
随机模拟器是一种主要的“质量源于设计”工具，它自然地将模拟实验融入药品设计、分析方法和放大过程中。 （有关计算机实验和随机模拟器的更多信息，请参阅 Santner 等人， 2004年；斯坦伯格和肯尼特，2006；利维和斯坦伯格，2010； Kenett 和 Zacks，2014。）有关通用产品设计背景下此类实验的更多示例，请参阅 Arnon（2012，2014）。
我们在这篇博文中展示了物理全析因实验与随机模拟器的结合如何在设计空间内实现稳健的设置。
即将到来的景点
下一篇博文将专门讨论混合物实验和成分数据，其中主要关注的是一组成分的相对值（通常加起来为 100%），因此这些因素不能独立更改。
参考
- Arnon, M, (2012)，ACE 和 ANDA IR QbD 案例研究的基本方面，
- 第四届耶路撒冷设计质量 (QbD) 和制药科学会议，以色列耶路撒冷， http://ce.pharmacy.wisc.edu/courseinfo/archive/2012Israel/
- 阿农，M.（2014）。 QbD 扩展主题 Perrigo Israel Pharmaceuticals，第四届耶路撒冷质量源于设计 (QbD) 和制药科学会议，以色列耶路撒冷。 https://medicine.ekmd.huji.ac.il/schools/pharmacy/En/home/news/Pages/QbD2014.aspx
- 贝茨，R.， 肯尼特RS， Steinberg DM 和 Wynn, H. (2006)。 通过计算机模拟实现稳健的设计。 质量技术与定量管理，卷。 3，第 2 期，第 161-177 页。
- RS 肯尼特和 DM 斯坦伯格 (2006)。 实验设计的新前沿，质量进步，第 61-65 页，8 月。
- Kenett, RS 和 Zacks, S. (2014)。 现代工业统计：R、MINITAB 和 JMP 中的应用，John Wiley and Sons。
- Levy, S. 和 Steinberg, DM (2010)。 计算机实验：回顾。 ASTA – 统计分析进展，94, 311-324。
- 萨克斯，J.， 韦尔奇，WJ， 米切尔，TJ 和韦恩，HP (1989)。 计算机实验的设计和分析。 统计科学，4, 409-435。
- 桑特纳，TJ， 威廉姆斯，BJ 和诺茨，WL (2004)。 计算机实验的设计和分析，纽约州施普林格。
- SUPAC (1997) 美国食品和药物管理局，药物评价和研究中心 (CDER) 扩大规模和批准后变更：化学、制造和控制；体外释放测试和体内生物等效性文档，美国马里兰州罗克维尔。
在这里，我们展示如何优化产品的工艺参数。
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