编者注： 这个帖子是由 @ronkenett ，Anat Reiner-Benaim和 @david_s 的 KPA集团 。它是一系列博客文章（称为“ QbD栏 。有关作者的更多信息，请单击上方的作者社区名称。
罗恩·肯尼特
戴维·斯坦伯格
阿纳特·赖纳·贝纳姆
制药行业的科学家必须经常确定产品配方。制剂或混合物的性质通常是成分的相对比例而不是其绝对量的函数。因此，在使用混合物的实验中，因子值是其在混合物中的比例，该比例必须介于零和一之间。在某些情况下，需要更严格的约束。例如，如果至少需要10％的组分X1才能完成反应，则必须指定X1> 0.10。在所有情况下，任何混合配方中的比例总和均为1。
混合物成分的设计与其他实验完全不同。在大多数实验中，一个因素的设定独立于任何其他因素而变化。因此，例如，该设计可以保证因素彼此正交。对于混合物，不可能独立于所有其他因素而改变一个因素。当您更改一种成分的比例时，还必须更改一种或多种其他成分的比例以进行补偿。这个简单的事实对混合实验的每个方面都具有深远的影响：因素空间，设计属性以及结果的解释。
JMP 提供了一些用于设计混合物实验的工具。的 DOE平台包括一个混合物设计器，该设计器支持其中所有因素都是混合物成分的实验。它包括几种经典的混合设计方法，例如单纯形，极限顶点和晶格。对于极端顶点方法，它还合并了线性不等式约束，可以将混合因子空间的几何形状限制在可行的实验区域内。许多混合物实验还包括过程变量，例如温度或混合时间。的 JMP定制设计工具对于这些更复杂的设置非常理想。
什么是三元图？
混合物设计具有有趣的几何形状。对于三个因子，因子水平组合以三元图的形式显示，这是三个成分的二维表示。图1给出了三种混合物组合的三元图，每种混合物由三种组分制成。所代表的混合物是：
- [0.1，0.1，0.8]
- [0.1、0.8、0.1]
- [0.8、0.1、0.1]
为了确定绘图上的成分值，平行于三角形各边的线会产生比例，从而给出表示垂直投影的成分值。例如，点1的成分浓度对于X1是0.1，对于X2是0.1，对于X3是0.8（这些值在图1上标记为圆圈）。
图1：具有三种成分的混合物的三元图
具有三个以上的组件，混合设计中用于因子设置的可行区域采用单纯形的形式。有多种方法可以建立三元图以显示设计中使用的混合物。JMP中的默认设置是显示每个两分量投影的图。每幅图中的第三个轴显示了混合物分配给所有其他组分的比例。图2显示了一组包含4个成分的实验的一组图。六个二因子投影每个都有一个图。右下角的顶点始终标记为“其他”，并且对应于其他两个分量的总和。
- [0.1、0.1、0.1、0.7]
- [0.1、0.7、0.1、0.1]
- [0.1、0.1、0.7、0.1]
- [0.7、0.1、0.1、0.1]
图2：具有三种成分的混合物的三元图
我们如何表征混合设计空间？
为了建立混合数据的设计空间，我们使用Wu等人的示例。（2009年） [1] 。在该实验中，重点是粉末的混合。混合操作的关键问题包括：
- 如何同时定量混合粉末的成分？
- 如何通过其他快速便捷的光谱方法来验证或确认过程分析技术（PAT）混合过程监控结果？
- 如何将审查范围与原料药和辅料的同质性联系起来？
Wu等。使用具有四个成分的极端顶点设计来计算配方组成，并对相应的配方成分的重量分数施加以下约束：对于布洛芬，0.25≤wt。分数≤0.75;对于HPMC，0.01≤wt。分数≤0.03;对于MCC：0.19≤wt。分数≤0.57;对于Eudragit L 100-55：0.05≤wt。分数≤0.15。JMP混合物设计平台包括一个“线性约束”选项，可在其中轻松输入上述信息。此选项还可以同时处理涉及多个因素的约束，这在某些混合设计中会出现。实验阵列显示在下表1中，其中的单元格用实验水平（在JMP色谱柱属性中发现的特征）上色。
表1：四组分粉末混合物实验的极限顶点设计
堆积密度：0.35-0.43（g / ml）
振实密度：0.4-0.6（g / ml）
最小摄取量：2.5-3.0（毫克）
Mmax：13-15（毫克）
图3：粉末混合物实验的三元图
图4：用于粉末混合物实验分析的模型
图5是表示Tap密度分析的表。从表中，我们确定没有二次效应对点击密度有显着影响。我们仅使用四种混合组分的主要作用进行了第二次分析。图6显示了结果，所有四个组成部分在统计上都具有显着效果。
图5：图4所示的模型的抽头密度排序参数估计
图6：来自一阶模型的抽头密度的排序参数估计
预测分析器
JMP中的Profiler提供了有关组件如何影响所有四个响应的快速直观摘要（请参见一阶模型的图7）。与Eudragit和HPMC相比，Profiler对布洛芬和MCC的作用要强得多。这是因为布洛芬和MCC的作用范围比其他因素要广得多。
图7：用于分析粉末混合物实验的基于一阶模型的探查器
我们在图8中根据Ibu，MCC和Eudragit的三元表示形式给出了响应的等高线图。
图8：基于用于粉末混合物实验分析的模型的轮廓图和设计空间。上面列出的当前点标有圆圈
使用上一篇博客文章中介绍的随机仿真器方法 ，我们得出图9中显示的Profiler设置。在此实现中，不强制执行混合约束，因此我们需要确保仿真在设计空间内。在图7中，约束自然可以满足此要求。在其他情况下，JMP提供了执行此类模拟的选项。
图9：混合物成分变化对粉末混合物实验分析所用模型的影响
该分析显示了组件可变性对响应的影响。通过设置Ibu = 0.5，MCC = 0.38，Eudragit = 0.1和HPMC = 0.002，以及图8中所述的可变性结构（均值处于设置点，可变性具有正态分布和标准偏差，取决于实验范围），一个人的总缺陷率为31％。通过这些模拟生成的Mmax和Mmin响应具有分别为14.77（0.24）和2.54（0.04）的均值和标准偏差（在括号中）。这两个响应分别导致失败率分别为16％和14％。在图9中使用的模拟实验中，从其特定的变异性分布中独立采样了四个因子（成分）。JMP还可以在采样值之间包含一个相关结构。
如图所示，以最小的缺陷率进行优化我们以前的博客文章 ，将导致围绕所需目标值的可靠表述。
QbD列中的下一个
下一篇博客文章将专门介绍顺序实验策略，方法是先考虑筛选设计，然后再考虑中央复合设计。
笔记
[1] Wu，H.，Tawakkul，M.，White，M.，Khan，M. （2009），按设计质量（QbD）：粉末混合物中成分定量的集成多元方法，国际药学杂志372； 39–48 。
曼尼·乌伊（Manny Uy） 写道：
一位同事最近要求我帮助他设计混合实验。我不确定如何回应，因此在此附上他的电子邮件给我：
我是马尼拉雅典大学的Nikko Bacalzo。去年4月4日，我在Ateneo参加了您的演讲。我只是有一个关于交叉混合设计的问题。
我计划优化两种单独的前体混合物：A和B，它们混合后会反应形成我想要的产品。混合物A可能具有三种成分的组合：各种组成的A1，A2，A3。混合物B也是如此。
我可以使用JMP分别为每种混合物制作混合物DOE，但似乎找不到如何跨越这两种设计的方法。假设每种混合物的轴向都是单纯形，那么每种混合物A和B都可以有10个点。如果我打算越过两者，我的实验将总共进行100次（无重复）。
JMP可以处理包含2个单独的混合物设计的交叉混合物设计，以便我可以最小化（比“全阶乘” 100次运行少）我必须做的运行次数吗？
非常感谢，
日光”
曼尼·乌伊（Manny Uy）
