Altoparlante | Trascrizione |
| Olivia Lippincott | Che cosa |
| Wenjba | È un piacere parlarne, ottenere informazioni di alta qualità dal sistema di etichettatura dei farmaci della FDA e dalla scoperta di JMP. |
| E oggi parlerò di quattro porzioni. In primo luogo, fornirò alcune informazioni di base sul monitoraggio post-marketing dei farmaci e sull'impegno dell'agenzia di regolamentazione della FDA e dell'industria. Inoltre, utilizzerò un set di dati sull'etichetta dei farmaci |
| per analizzare il testo e utilizzare Text Explorer in JMP e utilizzare anche il componente aggiuntivo |
| Aggiunta di JMP |
| XGBoost per analizzare queste informazioni DILI e poi fornire la conclusione e anche il tutorial XGBoost del Dr. Russ Wolfinger è presente in questo JMP Discovery Summit, quindi vai al suo tutorial se sei interessato a XGBoost. |
| Quindi lo sviluppo del farmaco, secondo la descrizione della FDA per la lavorazione del farmaco, |
| può essere diviso in cinque fasi e le prime due fasi, scoperta e ricerca preclinica, molte in |
| nello studio sugli animali e nello screening chimico, e poi le tre fasi successive coinvolgono l'essere umano. E JMP ha tre prodotti, tra cui JMP Genomics, JMP Clinical, |
| JMP e JMP Pro, che hanno coperto ogni fase della scoperta del farmaco. Inoltre, JMP Genomics è il sistema omico che può essere utilizzato per la selezione di biomarcatori clinici e omici, mentre JMP Clinical è specifico per la sperimentazione clinica. |
| e monitoraggio post-marketing per la sicurezza e l'efficacia del farmaco. Inoltre, JMP Pro può essere utilizzato per la pulizia dei dati dei farmaci, l'estrazione mineraria, l'identificazione di target, lo sviluppo di formulazioni, DOE, QbD, test biologici, ecc. Quindi può essere utilizzato in ogni fase del processo |
| lo sviluppo del farmaco. |
| Quindi, nello sviluppo di questo farmaco, c'è una singola causa più frequente, chiamata DILI, che in realtà può essere interrotta per la sperimentazione clinica. |
| Il farmaco può essere rifiutato per l’approvazione da parte della FDA o di un altro ente regolatorio, oppure essere richiamato una volta che il farmaco è sul mercato. Quindi questa è la causa singola più frequente chiamata DILI e le informazioni possono essere trovate nella guida della FDA e anche in altre pubblicazioni scientifiche. COSÌ |
| cos'è il DILI? In realtà si tratta di un danno epatico indotto dai farmaci, |
| si chiamava DILI e c'è la FDA, quasi più di 10 anni fa nel 2009, che pubblicarono una guida per DILI, |
| Come valutazione e follow-up, la FDA offre diversi anni di formazione DILI per il ricercatore clinico e tali informazioni possono ancora essere reperite online oggi. |
| E ci sono le conferenze, organizzate sempre dalla FDA, proprio l'anno scorso. E ovviamente per il DILI, come definisci il soggetto o il paziente potrebbe avere un caso DILI, hanno la Legge di Hy inclusa nel |
| Guida della FDA. |
| Quindi ecco un esempio per la valutazione DILI per la sperimentazione clinica, qui nella sperimentazione clinica, |
| nella clinica JMP secondo la legge di Hy. Quindi la Legge di Hy è la condizione di combinazione per i diversi enzimi epatici quando raggiungono un certo livello, |
| allora penseresti che sarebbero i possibili casi della legge di Hy. Quindi hai potenzialmente quei danni al fegato. Quindi qui usiamo il colore per identificare il |
| possibili casi della legge di Hy, quello rosso è un sì, quello blu è un no. E anche i diversi tondi e triangoli provenivano da gruppi di trattamento diversi. Utilizziamo anche un grafico a bolle JMP per mostrare il |
| gli aumenti degli enzimi nel corso del tempo... dei tempi... durante il periodo di sperimentazione clinica. Quindi questo è tipico. Sono 15 giorni. Allora hai il |
| soggetto, l'avvio è stato abbastanza normale. Poi diventano pazzeschi, gli alti livelli degli enzimi epatici indicano che lo sono potenzialmente |
| DILI casi possibili. |
| Quindi, la FDA ha due database principali, che in realtà possono occuparsi della fase post-marketing |
| monitoraggio della sicurezza dei farmaci. Uno è l'etichetta di un farmaco e dalla quale otterremo i dati da questo database. Un altro è il sistema di segnalazione degli eventi avversi della FDA |
| poi hanno ricevuto dal NIH e dall'NCBI, lo hanno fatto molto attivamente |
| costruito questo LiverTox e ho molte informazioni, affronta il DILI. E la FDA ha un altro database chiamato Liver Toxic |
| Knowledge Base e c'è stata una guida del Dr. Tong, che è il nostro collaboratore, in questa presentazione. Hanno molta conoscenza del DILI e hanno creato questo database specifico per le informazioni pubbliche. |
| Quindi etichetta del farmaco. Probabilmente tutti l'hanno visto quando ricevi un farmaco da prescrizione. Hai quei fogli di carta con la tua droga. |
| Quindi vengono forniti anche con parole minuscole che, anche se a volte sono troppo piccole per essere lette, contengono molte informazioni scientifiche utili su questo farmaco |
| Quindi due pozioni saranno collegate alla mia presentazione di oggi, ovvero le sezioni chiamate Avvertenze e Precauzioni. Quindi, in sostanza, tutte le informazioni sull'evento avverso del farmaco e qualsiasi altra cosa devono essere |
| essere avvisato in queste due sezioni. E questo questo farmaco lo ha effettivamente |
| oltre 2000 parole descrivono le avvertenze e le precauzioni. E fortunatamente, non tutti i farmaci hanno così tanti effetti collaterali o eventi avversi. Alcuni farmaci come questo, |
| uno della metformina, in realtà ha una piccola sezione per le avvertenze e le precauzioni. Quindi la versione precedente dell'etichetta del farmaco presenta avvertenze e precauzioni in sezioni separate, mentre la nuova versione le riunisce insieme. Quindi questo è nella nuova versione che hanno messo... hanno quei due |
| sezioni insieme. Ma questo ha molti meno effetti collaterali. Pertanto JMP e la clinica JMP si sono avvalse della FDA per eseguire l'analisi sulla sicurezza e noi effettivamente aiutiamo a finalizzare ogni evento avverso elencato nelle etichette dei farmaci. |
| Quindi questi sono i dati che sono arrivati oggi. Quindi stiamo utilizzando la sezione di avvertenza e precauzione nelle 462 etichette dei farmaci estratte dai ricercatori della FDA e che ho appena ricevuto da loro. |
| E a ciascun farmaco è stato assegnato l’indicatore DILI. 1 è sì e lo zero è no. Quindi da questa distribuzione puoi vedere che c'è |
| ne ha circa uno...164 farmaci |
| potenziali casi DILI e 298 no e il formato originale per i dati dell'etichetta del farmaco è in formato XML e può essere importato da JMP moltiplicato contemporaneamente. |
| Quindi, per le parole chiave DILI, la FDA ha impiegato molti anni per creare questo elenco di parole chiave. Poi si sono rivolti all'esperto, hanno letto centinaia di etichette di farmaci e poi hanno deciso quali potrebbero potenzialmente diventare i casi DILI. Quindi poi escono con quelli |
| circa 44 parole o termini da indicare come parola chiave, da indicare per il farmaco |
| potrebbero essere i casi DILI. E potresti anche aver sentito parlare di MedDRA, che è un dizionario medico per attività di regolamentazione. Hanno diversi livelli di termini standardizzati e quello più popolare è il termine preferito. Lo userò oggi. |
| Quindi nel |
| avvertimento e precauzione, puoi vedere se mettiamo tutto insieme, ci sono oltre 12.000 termini nel file |
| avvertenze e la sezione delle precauzioni. E puoi vedere che "pazienti" e "può" sono dominanti |
| fatto non...non dovrebbe essere correlato ai casi medici e alle informazioni mediche in questo caso. Quindi possiamo rimuoverlo, puoi vedere che nessun'altra parola è così dominante in questa parola |
| cloud, ma contiene ancora molte parole non correlate alla medicina come "uso" e come "riportato" che potremmo inserire... |
| potremmo rimuoverli dal nostro elenco di analisi. Quindi in Esplora testo possiamo inserirli nella parola non significativa e normalmente usavamo anche il file |
| diverse tecnologie di Text Explorer sono stemming, tokenizzazione, regex, ricodifica ed eliminazione manuale. |
| per ripulire l'elenco. Ma aveva 12.000 termini, quindi poteva richiedere molto tempo. |
| Ma poiché abbiamo l'elenco che ci interessa, vogliamo trarre vantaggio dal fatto che sappiamo già quali sono i termini di questo sistema che ci interessano. |
| Quindi quello che faremo e vi mostrerò nella demo è che utilizzeremo solo le parole chiave DILI, più il termine preferito da MedDRA per generare i termini interessanti e le frasi per fare la previsione. |
| Ecco quindi l'esempio che abbiamo visto utilizzando solo le parole chiave DILI. Poi vedi tutto qui, puoi vedere anche nell'elenco. Hai un numero di conteggio |
| riportato a lato per ciascuno dei termini, quante volte essi vengono ripetuti nel |
| sezione avvertenze e precauzioni e puoi anche vedere più colori, altro |
| grafica nella nuvola mondiale per far riconoscere un modello. E poi aggiungiamo i termini medici, cioè i termini medici. Quindi si è ancora scesi dai 12.000 termini ai 1190 termini che includevano parole chiave DILI e termini medici preferiti. Quindi pensiamo che questo sarebbe il bene |
| elenco dei termini con cui iniziare per effettuare la nostra analisi. |
| Quindi quello che facciamo è nel |
| JMP Text Explorer, possiamo salvare il termine...matrice dei termini del documento. Ciò significa che se vedi 1 significa che questo documento ha visto questo termine, se dice, se questo è 0, significa che questo documento |
| non ha visto, ha un caso di questa parola. |
| Allora noi, nel |
| XGBoost farà k pieghe e tre k pieghe, usa ciascuna con cinque colonne. |
| Quindi utilizziamo in questo apprendimento automatico e utilizziamo il modello ad albero XGBoost che è aggiunto a JMP Pro e noi... utilizzando l'indicatore DILI |
| come variabile target e utilizzano le parole chiave DILI e anche i termini preferiti MedDRA che sono apparsi più di 20 volte |
| a...come predittore. Quindi utilizziamo un XGBoost a convalida incrociata e quindi un'interazione 300 volte. Ora abbiamo parametri statistici sulle prestazioni, otteniamo l'importanza dei termini per DILI, |
| e otteniamo, possiamo utilizzare il profiler di previsione per le interazioni e possiamo anche generare e salvare la formula di previsione per la previsione di nuovi farmaci. |
| Quindi andrò alla demo. |
| Quindi questa è una tabella di esempio che abbiamo ottenuto in |
| nel JMP. |
| Quindi hai tre colonne. Fondamentalmente hai l'indice, che è un ID del farmaco. Poi hai l'avvertimento e la precauzione, avrebbe potuto contenere molto di più |
| parole che è apparso, quindi in pratica hai tutte le informazioni per ciascun farmaco. Ora hai un indicatore DILI. Quindi facciamo il |
| Prima Esplora testo. Abbiamo l'analisi, vai su Text Explorer, puoi usarlo |
| input, che è un testo di avviso e precauzione e tu...normalmente puoi fare diverse cose qui, puoi ridurre al minimo i caratteri, normalmente le persone vanno a 2 o fanno altre cose. Oppure potresti usare la radice o potresti usare la regex e to |
| fare di tutto |
| formula e nella nostra limitazione può essere limitato. Ad esempio, puoi utilizzare un file personalizzato |
| regex per rimuovere tutti i numeri. Se si tratta solo di numeri, puoi rimuoverli, ma poiché useremo un elenco, non ne toccheremo nessuno, possiamo semplicemente andare qui e dire semplicemente, okay, |
| Quindi viene fuori l'intera lista di questo, tutto. Quindi ora dirò che mi interessa solo |
| oh, per questo, puoi fare...puoi mostrare il |
| nuvola di parole. |
| E |
| vogliamo dire che voglio centrarlo |
| e voglio anche il colore. |
| Quindi vedi questo, vedi che il paziente è così dominante, allora puoi dire, okay, questo sicuramente... non il... |
| non dovrebbe essere nel |
| in analisi. Quindi seleziono semplicemente e faccio clic con il pulsante destro del mouse su Aggiungi stop word. |
| Quindi vedrai quelli che verranno rimossi e non più mostrati nel tuo elenco e non verranno più visualizzati nel file |
| nuvola di parole. |
| Quindi ora voglio mostrarti qualcosa che io |
| Penso che questo accelererebbe la pulizia, perché ci sono così tante altre parole che potrebbero essere nel sistema di cui non ho bisogno. Quindi in realtà seleziono |
| e metti tutto nella stop word. |
| Quindi ho rimosso tutto, tranne che non so perché l '"azione" non può essere rimossa. |
| E va bene se ce n'è solo uno. Quindi quello che faccio è andare qui. Ho detto gestisci frase, voglio importare le mie parole chiave. La parola chiave ha solo un... |
| molto semplice. Il titolo, |
| i dati di una colonna hanno solo l'intero elenco dei nomi. Quindi lo importo, lo incollo in local. Questa sarà la mia biblioteca locale. E ho detto, va bene. |
| Quindi ora ho solo la parola chiave che ho. |
| OK, quindi ora questo sarà... Voglio fare l'analisi più tardi. E voglio utilizzarli tutti per essere inclusi nella mia analisi perché sono le parole chiave. Quindi vado qui, il triangolo rosso, tutto in Text Explorer, funzioni nascoste, nascoste in questo |
| triangolo rosso. Quindi dico salva matrice. Quindi ne voglio uno e ne voglio 44 in più |
| nella mia analisi. Dico ok. Quindi vedrai, tutto verrà salvato nel mio... |
| alla colonna, la matrice. |
| Quindi ora voglio quello che voglio aggiungere, voglio avere la frase, ancora una volta. Voglio anche importare |
| quei termini preferiti. |
| dentro |
| il mio database, i miei dati locali. |
| E poi lo voglio |
| in realtà, voglio farlo a livello locale |
| A |
| quindi dico, okay. |
| Quindi ora ho il mix, entrambi |
| i termini preferiti da MedDRA e anche le mie parole chiave. Quindi ora puoi vedere il |
| le frasi sono cambiate. |
| In modo che io possa aggiungerli alla mia lista. La stessa cosa per il mio elenco di matrici di termini sicuri e ottieni tutti i numeri... tutti i termini che voglio includere. E l'unica cosa che voglio sottolineare qui è che questi termini sono... dobbiamo cambiare il |
| un formato di modello. Questo tipo di modello continua. Voglio cambiarli in nominali. Ti dirò perché lo faccio più tardi. |
| Quindi ora che ho, posso andare al |
| XGBoost, che è nel componente aggiuntivo. Possiamo fare...k piegare le colonne per assicurarci di poter fare il |
| convalida incrociata. Posso usare semplicemente l'indice e per impostazione predefinita il numero di k colonne da creare è tre e il numero di pieghe (k) all'interno di ciascuna colonna è cinque, seguiamo semplicemente l'impostazione predefinita. |
| Dì, okay, genererà tre colonne molto rapidamente. E alla fine vedi le pieghe A, B, C, tre. |
| Quindi abbiamo capito, quindi abbiamo... |
| Un'altra cosa che volevo fare è nel... |
| Quindi possiamo |
| Possiamo crearne un altro |
| frase |
| che ha tutto...che ha tutto in...questa frase ha tutto, comprese le parole chiave e il PT, ma voglio crearne uno che contenga solo il |
| ho solo |
| avere solo il |
| il termine preferito, ma non ho la parola chiave, quindi posso aggiungere quelle parole chiave nell'eccezione locale e dire Ok. Quindi quelle parole avranno solo termini preferiti, ma non avranno il |
| parole chiave. Quindi in questo modo posso creare un altro elenco, salvare un altro elenco di |
| documentazione |
| parole di questa che voglio avere. COSÌ |
| ne hanno 1000, ma questo termine ne ha solo 20. Quindi quello che faranno è che i termini salvati siano rispettati... |
| avere almeno |
| si presentano più di 20 volte o arrivano a 1000, quale di loro verrà visualizzato nella mia lista. |
| Quindi ora ho la tabella completa, che contiene le parole chiave e anche i termini MedDRA che ne hanno più di 20, visualizzati più di 20 volte, ora ho anche ??? colonna pronta per l'analisi per il |
| XGBoost. |
| Quindi ora quello che posso fare è andare su XGBoost. posso andare avanti |
| l'analisi adesso. Quindi quello che ti mostrerò è che posso usare questo indicatore DILI, quindi la risposta X è composta da tutti i termini che ho appena avuto per la parola chiave e il |
| parole preferite. Ora utilizzo le tre convalide |
| quindi fare clic su OK per eseguire. Ci vorranno circa cinque minuti per funzionare. Quindi ho già ottenuto un risultato che voglio mostrarti. |
| Quindi hai... |
| Questo è quello che sembra. |
| Il design dell'accordatura. E lo controlleremo. Hai |
| l'attuale troverà una buona condizione per farlo. Puoi anche, se lo hai |
| per quanto Ross Wolfinger abbia esperienza, entrerà qui, modificherà manualmente alcune condizioni, quindi probabilmente otterrai il miglior risultato. |
| Ma per le molte persone come me che non hanno molta esperienza con XGBoost, preferirei utilizzare questo design di ottimizzazione piuttosto che avere semplicemente la macchina per |
| seleziona prima per me, poi posso entrare, possiamo aggiustarci un po', dipende da cosa devo fare qui. Quindi questo è il risultato che abbiamo ottenuto. Puoi usare...puoi vedere qui |
| diverso |
| le metriche statistiche per le metriche delle prestazioni per questi modelli e l'impostazione predefinita vengono mostrate solo con precisione ed è possibile utilizzarle ordinandole per fare clic sulla colonna. Puoi ordinarli e ha anche molti altri parametri di prestazione popolari come |
| Centro clienti, AUC, |
| RMSE, correlazione. Vengono visualizzati tutti se si fa clic su di essi. |
| Verranno visualizzati qui. Quindi qualunque cosa tu abbia bisogno, qualunque misura tu voglia fare, puoi sempre trovarla qui. |
| Quindi ora userò, diciamo che mi fido dell'accuratezza della convalida, più di ogni altra cosa per questo caso. Quindi quello che voglio fare è vedere solo le top model, diciamo cinque modelle. |
| Allora, ecco, scelgo cinque modelli. Poi vado qui, dico che voglio rimuovere tutti i modelli dello spettacolo. |
| Vedrete i cinque modelli qui e poi potrete vedere qualche modello, anche se, come questo 19 è verde, |
| non finisce a metà strada. Quindi qualcosa non va, qualcosa non è appropriato per questo modello. Sicuramente non voglio usarlo, quindi posso sceglierne altri. Diciamo che voglio scegliere questo |
| 19, voglio rimuoverlo. Quindi posso dire che voglio rimuovere quello nascosto. Quindi praticamente tutto ciò che devi fare. Quindi se confronti, vedi questo |
| parametri, in realtà non sono molto, non molto diversi. Quindi voglio affidarmi a questo grafico per aiutarmi a scegliere quello migliore per realizzare la performance. |
| Allora scegli quello buono. Puoi andare qui |
| dì, mi piace il modello 12 quindi posso andare qui, dì che voglio fare il |
| profilatore. |
| Quindi questo è uno strumento molto potente, penso piuttosto unico per JMP. Non molti |
| gli strumenti hanno questa funzione. Quindi questo ti dà l'opportunità di guardare l'individuo |
| parametri in modo attivo e vedere come cambiano il risultato. Ad esempio, questi due sono stati riscontrati più frequentemente nei casi DILI. |
| E puoi vedere che la pendenza è piuttosto ripida e questo significa che se li cambi, influenzeranno parecchio le previsioni del risultato finale. Così puoi vedere quando |
| sia l'epatite che l'ittero dicono zero, in realtà hai una possibilità molto bassa di ottenere il DILI come uno solo. Lo stesso vale per i possibili casi DILI. Ma se cambi questa linea, |
| a 1, puoi vedere che la possibilità che ottieni è più alta. E se li sposti |
| anche più alto. Quindi hai, avrai un modo per farlo |
| analizzare, se sono i |
| qual è la chiave? |
| parametri o predittori per influenzare il risultato. E per questo, alcuni di essi, anche le loro parole chiave, sono piuttosto piatti. Ciò significa che se lo cambi, non influenzerà più di tanto il risultato. COSÌ |
| Quindi questo è e anche noi qui abbiamo fornito l'elenco a cui puoi accedere |
| per vedere qual è la cosa più importante |
| funzionalità per la previsione delle variabili di calcolo. Quindi potete vedere che qui c'è l'ittero e altri sono piuttosto importanti. |
| E per quanto riguarda il risultato della funzionalità, una volta inseriti i dati, questi sono tutti i risultati che abbiamo. E tu puoi dire, beh, cosa... che ne dici delle novità in arrivo? Sì, abbiamo qui, puoi dire, voglio salvare la formula di previsione. |
| E puoi vedere che sta lavorando attivamente su questo. E poi nella tabella, alla fine della tabella, vedrai la previsione. Quindi ricorda che ne avevamo uno... questo era, diciamo, beh, |
| il primo farmaco, il secondo era praticamente previsto che sarebbe stato il |
| I casi DILI e i due successivi, il terzo, il quarto e il quinto erano vicini allo zero. Quindi torniamo a questo DILI |
| indicatore e abbiamo scoperto che effettivamente elencano. I primi cinque erano quelli giusti. Quindi, nel caso in cui tu non abbia questo indicatore quando ricevi i nuovi dati, non devi leggere tutta l'etichetta. Esegui il modello. Puoi vedere la previsione. Praticamente sapevi se lo era |
| si tratta di casi DILI o no. |
| Quindi il mio deomo sarebbe |
| finisco qui, e ora darò una conclusione. Quindi stiamo utilizzando Text Explorer per estrarre la parola chiave dei dati e i termini MedDRA utilizzando le parole chiave e la gestione delle frasi senza |
| selezione, cancellazione e ricodifica manuale. Quindi utilizziamo una visualizzazione e abbiamo creato una matrice dei termini del documento per la previsione. |
| Inoltre utilizziamo l'apprendimento automatico per l'utilizzo della modellazione XGBoost e vogliamo eseguire rapidamente XGBoost per trovare il modello migliore ed eseguire il profilo di previsione. E possiamo anche salvare il file |
| formula di previsione per prevedere i nuovi casi. |
| Grazie. E mi fermo qui. |
