QbD-Update: Ein Blick zurück und in die Zukunft, um zu sehen, wie QbD Pharma und anderen Branchen dabei helfen kann, Prozesse zu rationalisieren und zu optimieren, um Ergebnisse auf dem neuesten Stand der Technik zu erzielen. Bei Quality by Design (QbD) geht es um Prozesse, Produkte und klinisches Verständnis. Vor fünf Jahren haben meine Kollegen und ich eine QbD-Spalte , welches aus neun Einträgen bestand. Ich ermutige Sie, die ursprünglichen Beiträge in der QbD-Spalte zu überprüfen, da sie heute noch sehr relevant sind.
Nehmen Sie sich einen Moment Zeit, um diese vier Minuten anzusehen, bevor Sie die Kolumne erneut besuchen Video der Sanofi-Fabrik der Zukunft, um eine fortschrittliche Implementierung von Biotechnologie, Chemie, Herstellung und Kontrollen (CMC) zu sehen. Um ein Arzneimittel angemessen herzustellen, müssen ein spezifischer Herstellungsprozess, Produkteigenschaften und Produkttests definiert werden, um sicherzustellen, dass das Produkt zwischen den Chargen sicher, wirksam und konsistent ist.
Die QbD-Säulenreihe bietet einen Einblick unter die Haube, wie die Pharmaindustrie Produkte und Prozesse entwickelt und optimiert, damit sie den Anforderungen der Fabrik der Zukunft entsprechen. Lassen Sie mich einen Überblick über jede Spalte geben:
- Übersicht über QbD , die fünf Abschnitte abdeckt:
- Was ist QbD?
- Wie verbessert QbD die Qualität?
- Designraum in QbD
- Rolle von Experimenten in QbD
- QbD und Arzneimittelentwicklung
Dies sind alles sehr kurze Abschnitte, um den Kontext für die folgenden Spalten einzurichten.
- EIN faktorielles Design Fallstudie basierend auf der Formulierung einer Steroidlotion eines Generikums. Das Design wurde so eingestellt, dass acht Qualitätsattribute gleichzeitig optimiert werden, indem Temperatur, Mischzeit und Abkühlzeit eingestellt werden. Diese Studie zeigt, wie JMP Antworten simuliert, um zu visualisieren, wie sich die Variabilität der Einstellungen auf Faktorebene auf die Variabilität der Antworten auswirkt.
- Ein QbD fraktionales faktorielles Experiment . Ziel des Experiments ist es, den Prozess der Herstellung von Nanosuspensionen zu untersuchen, einer beliebten Formulierung für wasserunlösliche Wirkstoffe. Bei Nanosuspensionen handelt es sich um kolloidale Dispersionen diskreter Arzneimittelteilchen, die mit Polymeren und / oder Tensiden stabilisiert sind. Das Experiment umfasst vier dreistufige Faktoren und einen zweistufigen Faktor.
- Robustheit mit stochastischen Emulatoren erreichen. Stochastische Emulatoren wurden erstmals in vorgeschlagen Bates et al., 2006 um eine robuste, zielgerichtete Leistung zu erzielen. Dieser sehr leistungsfähige Ansatz ist in JMP implementiert. Die Methode wird anhand einer Fallstudie demonstriert, die sich auf den Standard für Scale-Up- und Post-Approval-Änderungen (SUPAC) des FDA-Zentrums für Arzneimittelbewertung und -forschung (CDER) bezieht.
- Mischungsdesigns . Bei diesen Designs liegt der Schwerpunkt eher auf der Auswirkung der relativen Anteile der Inhaltsstoffe in einer Formulierung als auf deren absoluten Mengen. Die Spalte zeigt Beispiele für ternäre Diagramme und Profiler, die auf die Behandlung von Gemischen zugeschnitten sind. Das verwendete Beispiel ist eine Fallstudie zum Mischen von Pulvern. Schlüsselfragen für den Mischvorgang sind:
- Wie können Komponenten von Pulvermischungen gleichzeitig quantifiziert werden?
- Wie kann man die Ergebnisse der Prozessüberwachungstechnologie (PAT) über andere schnelle und bequeme spektroskopische Methoden validieren oder bestätigen?
- Wie lässt sich das Ausmaß der Prüfung und die Homogenität von API und Hilfsstoffen miteinander verbinden?
- Reaktionsflächen und sequentielles Experimentieren. In diesem Beitrag wird ein Placket Burman (PB) -Design gefolgt von einem zentralen Composite-Design (CCD) in einer Fallstudie vorgestellt, die drei unmittelbare Ergebnisse eines Experiments zu Formulierungen berücksichtigt: Verkapselungseffizienz (EE), Partikelgröße und Zetapotential. Zusätzlich wurde jede Formulierung verdünnt und zur Lagerung in Proben aufgeteilt, halb bei 4 ° C und halb bei 37 ° C. Diese Proben wurden zu vorbestimmten Zeiten (bis zu 24 Monaten) getestet, um den Verlust des Wirkstoffs während der Lagerung festzustellen.
- Split-Plot-Experimente . Diese Experimente haben schwer zu ändernde Faktoren, die schwer zu randomisieren sind und nur auf Blockebene angewendet werden können. Sobald das Niveau eines schwer zu ändernden Faktors eingestellt ist, werden Experimente mit mehreren anderen Faktoren durchgeführt, die dieses Niveau festhalten. Die in dieser Kolumne verwendete Fallstudie, die aus präklinischen Untersuchungen an Tiermodellen stammt, in denen verschiedene Methoden zur Behandlung schwerer chronischer Hautreizungen getestet wurden, zeigt, wie solche Experimente entworfen und analysiert werden können.
- Ist QbD für die Entwicklung von Analysemethoden anwendbar? Dieser Beitrag basiert auf einem Artikel, den ich mit meinem Bruder geschrieben habe, der zu dieser Zeit in Teva war ( Kenett und Kenett, 2008). Die Fallstudie stammt aus der Entwicklung einer Hochleistungsflüssigchromatographie (HPLC).
- Anwendung von QbD, um Analysemethoden robust zu machen . Dieser Beitrag zeigt, wie definitive Screening-Designs (DSD) verwendet werden können, um Analysemethoden zu bewerten und zu verbessern.
Das Material und die Beispiele in den QbD-Spalten sind weiterhin relevant. Einige zusätzliche Entwicklungen erklären den wachsenden Einfluss von Sensortechnologie, Big Data, maschinellem Lernen und Hybridmodellen.
Letztendlich besteht die Herausforderung darin, Informationen aus allen im Labor und in der Fabrik gesammelten Daten zu generieren. Eine noch größere Herausforderung besteht darin, die Qualität dieser Informationen sicherzustellen, die ich in diskutiere dieses Gespräch mit Anne Milley (Ein Transkript ist verfügbar Hier ). Ein Video einer formelleren Präsentation bei einer JMP QbD-Entdeckungsveranstaltung in Kopenhagen ist verfügbar Hier .
Im Jahr 2020 wächst die vierte industrielle Revolution in der fortschrittlichen Fertigung weiter und kombiniert umfangreiche Sensordaten mit flexibler Fertigung und fortschrittlicher Analyse. Ein neues umfassendes Buch, das sich mit den neuesten Elementen der Systemtechnik und der vierten industriellen Revolution befasst, ist hier verfügbar. Ich habe dieses Thema auf der ENBIS vorgestellt, und Sie können den Teil sehen, der JMP zeigt Hier . 
Ich habe mit Anne Milley über "Qualitätssicherung im goldenen Zeitalter der Analytik" für die Videoserie "Analytically Speaking" gesprochen.
