與 DoE 化合物降解相關的問題警告：菜鳥問題！
我想使用 DoE 來模擬我們在穩定性研究過程中監測的不同化合物的降解情況。 我們知道影響退化的因素有三個（都是連續的），但希望將我們的理解擴展到這些因素的相對極端值。 最終我們想使用實驗結果來模擬退化。
我仍然需要了解的是時間是如何計算在內的。 時間自然會產生影響，但在我們所有的穩定性研究中，僅對特定時間點進行採樣，並且我們始終對產品使用固定的保質期。
我從哪裡開始？ 我是否想要對降解斜率進行建模，或者是否想要對固定時間後活性化合物的殘留分數進行建模？ 有我可以使用的 JMP 教程嗎？
回复：與 DoE 有關化合物降解的問題語義——在某種程度上，是的。 確實，我們無法知道真正的水合氫濃度。 我們能做的是估計水合氫離子活動。在我們的例子中，我們將水合氫離子活性調整到所需水平並測量其對其他事物的影響。 因此我將其稱為“因素”。 我很確定我最初的討論不是關於這個話題的。 新年快樂！
回复：與 DoE 有關化合物降解的問題也許這就是語義。 可能存在因果層次結構（Y=g(y)=f(x)，其中 g 和 f 代表函數關係）。 您最初的討論是關於影響 pH 值的因素。您無法直接調整 pH 值（Y，H 離子的濃度），但您可以調整影響 pH 值的因素（X，您對時間和溫度的假設）。 假設我們現在想要調查 ph（和/或其他因素）是否影響其他一些指標，例如作物生產力。 在這種情況下，我們可以“創建”或採樣土壤中的 pH 值，並測試 pH 對作物生產力的影響。 在這種情況下，我們將 pH 值視為“X”，將作物生產力視為“Y”。
回复：與 DoE 有關化合物降解的問題謝謝。 但實際上我們正在調整特定的 pH 值來測量其他物質的反應。 我把 pH 作為一個因素有什麼錯誤嗎？回复：與 DoE 有關化合物降解的問題正如 Mark 所建議的，pH 值已經是一個相當有用的變換，因此這裡無需添加任何內容。 我只是想重申一下，pH 值不是您研究中的一個因素（X），而是一個響應變量（Y）。
回复：與 DoE 有關化合物降解的問題我們使用變量的 p 函數，以便它們更有用。 水合氫活性的數量級變化在許多計算中沒有用處，因此我們使用 pH 值來代替。 在這些情況下，它允許更簡單的關係，通常是線性關係。
不，確實沒有任何預防措施。 使用最適合您的任何版本（原始版本或轉換版本）。 我們一直使用 pH，而不是 [H+]，因為它有效。
回复：與 DoE 有關化合物降解的問題抱歉在假期期間回來，但我有一個後續問題。
對於非線性因素（例如 pH）的平衡，是否需要採取任何預防措施？ pH 是一個對數參數，因此從 pH 4 到 5 的線性變化實際上是 10 倍（即一個數量級）的變化。回复：與 DoE 有關化合物降解的問題沒錯，此分析不需要 JMP Pro 功能，儘管有適用的此類功能。
回复：與 DoE 有關化合物降解的問題順便說一句，我沒有使用 JMP Pro。 我認為您所描述的方法也適用於 JMP 14 或 15（我們將在未來幾週內進行升級）。回复：與 DoE 有關化合物降解的問題我同意@P_巴特爾設計好的實驗幾乎總是收集最佳數據來估計模型參數的最佳方法。 替代方案是一個或多個單獨的測試或觀察性研究，它們要么無法支持模型，要么會給模型帶來問題。
根據上面的答案 2 和 3，您應該只需要三個連續因子的兩個水平來支持模型中的線性效應。 時間將使用離散數字，因此您可以輸入預期的時間點。 加速穩定性研究很難先驗預測，但聽起來您有經驗可以指導您選擇時間點。 與任何連續因素一樣，時間只需要足夠的水平來支持模型。 因此隨時間的線性變化實際上只需要兩個級別。 但我知道，大多數研究都包括基線和終點之間的許多時間點。 如果您不運行長期、中間或加速方案，則可以使用一組不同的時間點。 壓力測試的持續時間必然會較短，並且取決於特定產品的條件和穩定性。
對於答案 6，您將使用“分析”>“擬合模型”來指定術語。 您將包括時間和三個因素的主要線性效應的術語。 您的模型不需要因素的冪，但您可以考慮添加交互效應。 例如，濕度的影響可能會在較高溫度下發生變化。 此外，加速度假設隨著時間的推移，退化會隨著條件的變化而變化，因此您必須通過將時間與因子相交叉來添加項。 我希望您會發現帶有所選擬合模型的預測刻畫器能夠提供非常豐富的信息。 這種方法並不適合不同條件的單獨模型，而是一個包含所有因素和水平的模型。
回复：與 DoE 有關化合物降解的問題該論壇可能是您想要進行討論的正確場所，但發起者只是詢問如何使用設計的實驗來確定條件對產品穩定性的影響。
全世界每天都會進行大量此類研究。 有幾份重要的指導文件經過幾十年的磨練，旨在解決有關穩定性的監管問題。 發起者正在使用 ICH Q1A 和 Q1E 指導文件，這是長期全球協調工作的一部分。 本指南適用於藥品、生物製品和診斷檢測試劑。 如果您了解可靠性，那麼它實際上與降級路徑相同，但它是在這些應用程序領域的上下文中進行描述的。
有多種流行的建模方案。 目標是首先確定有效期（即物質重新測試日期和產品保質期），其次確定降解路徑如何取決於材料生命週期內可能變化的條件。 最簡單的實驗是增加壓力變量的水平。 例如，溫度和相對濕度通常會加速降解過程。 該加速降解實驗提供了有關降解過程的更多信息。 它還比通過外推法提供實時穩定性數據更快地提供答案。
回复：與 DoE 有關化合物降解的問題也許這個論壇不是進行此討論的正確場所，但我確實有一些後續想法/問題/咆哮：
1.我反复看了你的帖子，我還是不知道什麼是“穩定性研究”？ 是要回答單個化合物的降解的一致性和可預測性如何？ 如果是這樣，DOE 不是我推薦的工具。 我將使用定向採樣。 毫無疑問，DOE 是理解因果結構最有效的工具，但它在理解穩定性和一致性方面並不是很有效（根據定義，您將需要一些時間序列）。 你們為什麼繼續進行穩定性研究？ 您是否擔心尚未確定可能影響降解的潛在變量？ 根據您對退化的評論“我們的產品確實穩定至少兩年。 有時會穩定較長時間”，似乎你不知道為什麼？ 我敢打賭你有一些假設。 使用 DOE 可以非常有效地測試這些。
2. 您對化學“反應”的理解是理論化學和經驗數據（經驗）的函數。 研究化合物降解的原因、如何減輕降解等可能是值得的。這就是能源部可以非常有效的地方。 您可能在流程中可以管理（控制）某些變量。 還有一些您出於某種原因選擇不控制的變量（噪音）。 如果您希望您的流程對噪聲具有魯棒性，DOE 再次是您的首選工具。
3. 我不熟悉ICH要求，但了解監管機構所扮演的角色。 我知道必須滿足這些標準，但這些要求通常並不意味著推動公司不斷改進。 我可以說這些要求阻礙了改進，但那是另一個討論的話題了。 如果您的公司政策要不斷改進，您就必須超越監管機構的最低可接受要求。
4. 我對你的第 6 點還是有點困惑。 你要這個模型有什麼用？ 用於預測退化？ 用於確定需要在何處設置預測變量？ ...等等 您進行的不同測量（顏色、粘度）和降解之間有任何關係嗎？ 您進行過任何多變量研究嗎？ 為什麼要控制儲存溫度？和濕度？ 這些因素對降解有多大影響？ 您想讓您的產品能夠耐受這些條件嗎？
“所有模型都是錯誤的，有些是有用的”...GEP 盒子
回复：與 DoE 有關化合物降解的問題@雷塞爾：我只會回复您最新帖子中的最後一句話，詢問類似於“……能源部是否做得太過分了？”
我的老套回答是，老實說，在我 38 年的能源部實踐中，我想不出有哪個例子讓我們覺得自己“做得太過分了”。 如果沒有其他原因，即使你確實“了解相關因素”……在什麼水平？ 您有經過確認、驗證的系統模型嗎？ 如果沒有……那麼 DOE 是您獲取這些知識的最有效途徑。 我無法告訴你有多少次能源部提供了“老守衛”不知道或考慮到的系統性能新知識。 許多城市製造過程的神話都通過能源部的使用而被打破。
咆哮完了。
回复：與 DoE 有關化合物降解的問題1.不用擔心。 對我們來說，穩定性是指我們銷售的產品中單個化合物的降解。
2.這三個因素+時間（即實際上4個因素）是根據經驗確定的，並且之前也用於對至少一種化合物的降解進行建模。 不確定這些是否是唯一的因素，但它們確實很有意義並且具有很高的解釋力。
3. 根據我們進行的許多穩定性研究，我們沒有理由假設我們正在研究的化合物會發生非線性降解。 回歸殘差通常類似於正態分佈。
4. 我們進行了大量穩定性研究，以確認我們產品的保質期 - 我負責管理我們的穩定性計劃。 這些研究是按照 ICH 指南設計的，該指南為如何進行這些研究設定了非常明確的標准或模板。另一方面，我們還在更高的溫度下對不同產品進行了一些加速研究，以比較不同產品的穩定性。 對於後面的實驗，我們現在的目標是將其他因素推至更極端的值。 我最近才開始使用 JMP，知道它具有 DoE 功能，並且對管理層提出了挑戰，即我們是否能夠充分利用加速研究。 我的假設是，使用能源部可以節省我們的成本和時間（在閱讀您的回復後，我懷疑這可能是一個錯誤的假設。）
5. 是的，選擇這些具體時間點是根據 4 中提到的 ICH 指南。 我們只想確認我們的產品確實穩定至少兩年。 有時它們會穩定較長一段時間。 通常我們會進行 36 個月的穩定性研究。 我認為，如果我們採取不同的時間點，就會與監管機構發生衝突。
6. 我們確實測量了許多不同的物理和化學參數，包括外觀和粘度。 儲存溫度、相對濕度和採樣時間均受到控制。 退化線的斜率通常被編譯成圖表，顯示由於個別因素改變而導致的斜率變化。 JMP 本身已經通過允許不同的分組、覆蓋、顏色和格式為我們創造了奇蹟。 但我們想要的是一個模型，對於這個模型，我認為能源部將是一個充分的開始。是的，降解是一種化學反應。 我不確定它對於實驗設計來說是放熱的還是吸熱的，起著什麼作用。
只是為了澄清。既然我們已經確定了（從我們的角度來看）相關因素，您認為能源部是否做得太過分了？
回复：與 DoE 有關化合物降解的問題其他一些想法、問題和咆哮：在決定使用什麼工具來回答這些問題之前，我總是思考我想要回答什麼問題。
1. 什麼是“穩定性研究”？ 並不是想引起爭議，但這對不同的人來說意味著不同的事情。
2. 您如何確定這三個因素影響降解？ 這些是唯一的因素嗎？
3. 退化是線性的還是非線性的（這可能會影響您測試因子的級別數。）
4. 只是好奇為什麼要使用 DOE？ 假設您已經有了一個一階模型（通過您聲稱知道有影響的三個變量），為什麼不採用時間序列中的“數據”並使用回歸來對該數據進行建模？
5、具體採樣時間點是如何確定的？ “固定保質期”是如何確定的？ 始終使用相同的固定時間點的問題是您可能不知道這些時間之間發生了什麼。 將科學假設/理論與抽樣概念相結合非常重要。 選擇這些特定時間點有什麼原因嗎？ 化學反應表明什麼？ 當您無法合理解釋為什麼選擇某些時間段時，隨機選擇的偏差較小。
6. 至於測量（Y），我建議盡可能多地測量。 降解線的斜率，特定時間後留下的殘留材料的量，也許是降解線曲線下的面積。 這些化合物會降解成什麼？ 這個可以測量嗎？ 由於這似乎是某種化學反應（不知道是放熱還是吸熱），可能是溫度測量。 也許還有其他可以測量或觀察的物理屬性（例如顏色、粘度）
回复：與 DoE 有關化合物降解的問題您有 JMP Pro 嗎？ 如果是這樣，那麼您可以將時間過程視為一個函數。 您像往常一樣使用“自定義設計”來設計實驗，但使用功能響應。 有關此方法的更多信息，請參閱“幫助”>“書籍”>“實驗設計”。
如果您沒有 JMP Pro，則可以將時間作為離散數值因子與其他壓力因子一起包含在內。 JMP 會向模型添加足夠的時間冪，以證明您輸入的時間水平合理。 （將它們留在模型中！）因為您預計壓力因素會影響退化路徑（時間的影響），所以您希望將時間的所有項與壓力因素交叉。 例如，如果溫度是實驗中的壓力因素，則將溫度與時間、時間*時間等交叉。
您還可以使用“分析”>“可靠性和生存”>“退化”平台進行此類分析。 有關更多信息和示例，請參閱“幫助”>“書籍”>“可靠性和生存”一書。
希望這個回复足以讓您開始。 如果您還有更多問題，請留言！
