与 DoE 化合物降解相关的问题警告：菜鸟问题！
我想使用 DoE 来模拟我们在稳定性研究过程中监测的不同化合物的降解情况。 我们知道影响退化的因素有三个（都是连续的），但希望将我们的理解扩展到这些因素的相对极端值。 最终我们想使用实验结果来模拟退化。
我仍然需要了解的是时间是如何计算在内的。 时间自然会产生影响，但在我们所有的稳定性研究中，仅对特定时间点进行采样，并且我们始终对产品使用固定的保质期。
我从哪说起呢？ 我是否想要对降解斜率进行建模，或者是否想要对固定时间后活性化合物的残留分数进行建模？ 有我可以使用的 JMP 教程吗？
回复：与 DoE 有关化合物降解的问题语义——在某种程度上，是的。 确实，我们无法知道真正的水合氢浓度。 我们能做的是估计水合氢离子活动。在我们的例子中，我们将水合氢离子活性调整到所需水平并测量其对其他事物的影响。 因此我将其称为“因素”。 我很确定我最初的讨论不是关于这个话题的。 新年快乐！
回复：与 DoE 有关化合物降解的问题也许这就是语义。 可能存在因果层次结构（Y=g(y)=f(x)，其中 g 和 f 代表函数关系）。 您最初的讨论是关于影响 pH 值的因素。您无法直接调整 pH 值（Y，H 离子的浓度），但您可以调整影响 pH 值的因素（X，您对时间和温度的假设）。 假设我们现在想要调查 ph（和/或其他因素）是否影响其他一些指标，例如作物生产力。 在这种情况下，我们可以“创建”或采样土壤中的 pH 值，并测试 pH 对作物生产力的影响。 在这种情况下，我们将 pH 值视为“X”，将作物生产力视为“Y”。
回复：与 DoE 有关化合物降解的问题谢谢。 但实际上我们正在调整特定的 pH 值来测量其他物质的反应。 我把 pH 作为一个因素有什么错误吗？回复：与 DoE 有关化合物降解的问题正如 Mark 所建议的，pH 值已经是一个相当有用的变换，因此这里无需添加任何内容。 我只是想重申一下，pH 值不是您研究中的一个因素（X），而是一个响应变量（Y）。
回复：与 DoE 有关化合物降解的问题我们使用变量的 p 函数，以便它们更有用。 水合氢活性的数量级变化在许多计算中没有用处，因此我们使用 pH 值来代替。 在这些情况下，它允许更简单的关系，通常是线性关系。
不，确实没有任何预防措施。 使用最适合您的任何版本（原始版本或转换版本）。 我们一直使用 pH，而不是 [H+]，因为它有效。
回复：与 DoE 有关化合物降解的问题抱歉在假期期间回来，但我有一个后续问题。
对于非线性因素（例如 pH）的平衡，是否需要采取任何预防措施？ pH 是一个对数参数，因此从 pH 4 到 5 的线性变化实际上是 10 倍（即一个数量级）的变化。回复：与 DoE 有关化合物降解的问题没错，此分析不需要 JMP Pro 功能，尽管有适用的此类功能。
回复：与 DoE 有关化合物降解的问题顺便说一句，我没有使用 JMP Pro。 我认为您所描述的方法也适用于 JMP 14 或 15（我们将在未来几周内进行升级）。回复：与 DoE 有关化合物降解的问题我同意@P_巴特尔设计好的实验几乎总是收集最佳数据来估计模型参数的最佳方法。 替代方案是一个或多个单独的测试或观察性研究，它们要么无法支持模型，要么会给模型带来问题。
根据上面的答案 2 和 3，您应该只需要三个连续因子的两个水平来支持模型中的线性效应。 时间将使用离散数字，因此您可以输入预期的时间点。 加速稳定性研究很难先验预测，但听起来您有经验可以指导您选择时间点。 与任何连续因素一样，时间只需要足够的水平来支持模型。 因此随时间的线性变化实际上只需要两个级别。 但我知道，大多数研究都包括基线和终点之间的许多时间点。 如果您不运行长期、中间或加速方案，则可以使用一组不同的时间点。 压力测试的持续时间必然会较短，并且取决于特定产品的条件和稳定性。
对于答案 6，您将使用“分析”>“拟合模型”来指定术语。 您将包括时间和三个因素的主要线性效应的术语。 您的模型不需要因素的幂，但您可以考虑添加交互效应。 例如，湿度的影响可能会在较高温度下发生变化。 此外，加速度假设随着时间的推移，退化会随着条件的变化而变化，因此您必须通过将时间与因子相交叉来添加项。 我希望您会发现带有所选拟合模型的预测刻画器能够提供非常丰富的信息。 这种方法并不适合不同条件的单独模型，而是一个包含所有因素和水平的模型。
回复：与 DoE 有关化合物降解的问题该论坛可能是您想要进行讨论的正确场所，但发起者只是询问如何使用设计的实验来确定条件对产品稳定性的影响。
全世界每天都会进行大量此类研究。 有几份重要的指导文件经过几十年的磨练，旨在解决有关稳定性的监管问题。 发起者正在使用 ICH Q1A 和 Q1E 指导文件，这是长期全球协调工作的一部分。 本指南适用于药品、生物制品和诊断检测试剂。 如果您了解可靠性，那么它实际上与降级路径相同，但它是在这些应用程序领域的上下文中进行描述的。
有多种流行的建模方案。 目标是首先确定有效期（即物质重新测试日期和产品保质期），其次确定降解路径如何取决于材料生命周期内可能变化的条件。 最简单的实验是增加压力变量的水平。 例如，温度和相对湿度通常会加速降解过程。 该加速降解实验提供了有关降解过程的更多信息。 它还比通过外推法提供实时稳定性数据更快地提供答案。
回复：与 DoE 有关化合物降解的问题也许这个论坛不是进行此讨论的正确场所，但我确实有一些后续想法/问题/咆哮：
1.我反复看了你的帖子，我还是不知道什么是“稳定性研究”？ 是要回答单个化合物的降解的一致性和可预测性如何？ 如果是这样，DOE 不是我推荐的工具。 我将使用定向采样。 毫无疑问，DOE 是理解因果结构的最有效工具，但它在理解稳定性和一致性方面并不是很有效（根据定义，您将需要一些时间序列）。 你们为什么继续进行稳定性研究？ 您是否担心尚未确定可能影响降解的潜在变量？ 根据您对退化的评论“我们的产品确实稳定至少两年。 有时会稳定较长时间”，似乎你不知道为什么？ 我敢打赌你有一些假设。 使用 DOE 可以非常有效地测试这些。
2. 您对化学“反应”的理解是理论化学和经验数据（经验）的函数。 研究化合物降解的原因、如何减轻降解等可能是值得的。这就是能源部可以非常有效的地方。 您可能在流程中可以管理（控制）某些变量。 还有一些您出于某种原因选择不控制的变量（噪音）。 如果您希望您的流程对噪声具有鲁棒性，DOE 再次是您的首选工具。
3. 我不熟悉ICH要求，但了解监管机构所扮演的角色。 我知道必须满足这些标准，但这些要求通常并不意味着推动公司不断改进。 我可以说这些要求阻碍了改进，但那是另一个讨论的话题了。 如果您的公司政策要不断改进，您就必须超越监管机构的最低可接受要求。
4. 我对你的第 6 点还是有点困惑。 你要这个模型有什么用？ 用于预测退化？ 用于确定需要在何处设置预测变量？ ...等等 您进行的不同测量（颜色、粘度）和降解之间有任何关系吗？ 您进行过任何多变量研究吗？ 为什么要控制储存温度？和湿度？ 这些因素对降解有多大影响？ 您想让您的产品能够耐受这些条件吗？
“所有模型都是错误的，有些是有用的”...GEP 盒子
回复：与 DoE 有关化合物降解的问题@雷塞尔：我只会回复您最新帖子中的最后一句话，询问类似于“……能源部是否做得太过分了？”
我的老套回答是，老实说，在我 38 年的能源部实践中，我想不出有哪个例子让我们觉得自己“做得太过分了”。 如果没有其他原因，即使你确实“了解相关因素”……在什么水平？ 您有经过确认、验证的系统模型吗？ 如果没有……那么 DOE 是您获取这些知识的最有效途径。 我无法告诉你有多少次能源部提供了“老守卫”不知道或考虑到的系统性能新知识。 许多城市制造过程的神话都通过能源部的使用而被打破。
咆哮完了。
回复：与 DoE 有关化合物降解的问题1.不用担心。 对我们来说，稳定性是指我们销售的产品中单个化合物的降解。
2.这三个因素+时间（即实际上4个因素）是根据经验确定的，并且之前也用于对至少一种化合物的降解进行建模。 不确定这些是否是唯一的因素，但它们确实很有意义并且具有很高的解释力。
3. 根据我们进行的许多稳定性研究，我们没有理由假设我们正在研究的化合物会发生非线性降解。 回归残差通常类似于正态分布。
4. 我们进行了大量稳定性研究，以确认我们产品的保质期 - 我负责管理我们的稳定性计划。 这些研究是按照 ICH 指南设计的，该指南为如何进行这些研究设定了非常明确的标准或模板。另一方面，我们还在更高的温度下对不同产品进行了一些加速研究，以比较不同产品的稳定性。 对于后面的实验，我们现在的目标是将其他因素推至更极端的值。 我最近才开始使用 JMP，知道它具有 DoE 功能，并且对管理层提出了挑战，即我们是否能够充分利用加速研究。 我的假设是，使用能源部可以节省我们的成本和时间（在阅读您的回复后，我怀疑这可能是一个错误的假设。）
5. 是的，选择这些具体时间点是根据 4 中提到的 ICH 指南。 我们只想确认我们的产品确实稳定至少两年。 有时它们会稳定较长一段时间。 通常我们会进行 36 个月的稳定性研究。 我认为，如果我们采取不同的时间点，就会与监管机构发生冲突。
6. 我们确实测量了许多不同的物理和化学参数，包括外观和粘度。 储存温度、相对湿度和采样时间均受到控制。 退化线的斜率通常被编译成图表，显示由于个别因素改变而导致的斜率变化。 JMP 本身已经通过允许不同的分组、覆盖、颜色和格式为我们创造了奇迹。 但我们想要的是一个模型，对于这个模型，我认为能源部将是一个充分的开始。是的，降解是一种化学反应。 我不确定它对于实验设计来说是放热的还是吸热的，起着什么作用。
只是为了澄清。既然我们已经确定了（从我们的角度来看）相关因素，您认为能源部是否做得太过分了？
回复：与 DoE 有关化合物降解的问题其他一些想法、问题和咆哮：在决定使用什么工具来回答这些问题之前，我总是会思考我想要回答什么问题。
1. 什么是“稳定性研究”？ 并不是想引起争议，但这对不同的人来说意味着不同的事情。
2. 您如何确定这三个因素影响降解？ 这些是唯一的因素吗？
3. 退化是线性的还是非线性的（这可能会影响您测试因子的级别数。）
4. 只是好奇为什么要使用 DOE？ 假设您已经有了一个一阶模型（通过您声称知道有影响的三个变量），为什么不采用时间序列中的“数据”并使用回归来对该数据建模？
5、具体采样时间点是如何确定的？ “固定保质期”是如何确定的？ 始终使用相同的固定时间点的问题是您可能不知道这些时间之间发生了什么。 将科学假设/理论与抽样概念相结合非常重要。 选择这些特定时间点有什么原因吗？ 化学反应表明什么？ 当您无法合理解释为什么选择某些时间段时，随机选择的偏差较小。
6. 至于测量（Y），我建议尽可能多地测量。 降解线的斜率，特定时间后留下的残留材料的量，也许是降解线曲线下的面积。 这些化合物会降解成什么？ 这个可以测量吗？ 由于这似乎是某种化学反应（不知道是放热还是吸热），可能是温度测量。 也许还有其他可以测量或观察的物理属性（例如颜色、粘度）
回复：与 DoE 有关化合物降解的问题您有 JMP Pro 吗？ 如果是这样，那么您可以将时间过程视为一个函数。 您像往常一样使用“自定义设计”来设计实验，但使用功能响应。 有关此方法的更多信息，请参阅“帮助”>“书籍”>“实验设计”。
如果您没有 JMP Pro，则可以将时间作为离散数值因子与其他压力因子一起包含在内。 JMP 会向模型添加足够的时间幂，以证明您输入的时间水平合理。 （将它们留在模型中！）因为您预计压力因素会影响退化路径（时间的影响），所以您希望将时间的所有项与压力因素交叉。 例如，如果温度是实验中的压力因素，则将温度与时间、时间*时间等交叉。
您还可以使用“分析”>“可靠性和生存”>“退化”平台进行此类分析。 有关更多信息和示例，请参阅“帮助”>“书籍”>“可靠性和生存”一书。
希望这个回复足以让您开始。 如果您还有更多问题，请留言！
