化合物の分解に関する DoE に関する質問警告:初心者の質問です!
DoE を使用して、安定性研究中に監視するさまざまな化合物の分解をモデル化したいと考えています。 劣化に影響を与える 3 つの要因 (すべて連続的) があることはわかっていますが、これらの要因の比較的極端な値についても理解を深めたいと考えています。 最終的には、実験結果を使用して劣化をモデル化したいと考えています。
私がまだ理解しなければならないのは、時間がどのように考慮されるかということです。 時間は当然影響しますが、当社のすべての安定性研究では特定の時点のみがサンプリングされ、製品には常に一定の保存期間が使用されます。
どこから始めればよいでしょうか? 分解勾配をモデル化したいのでしょうか、それとも一定時間後の活性化合物の残留画分をモデル化したいのでしょうか? 使用できる JMP チュートリアルはありますか?
Re: 化合物の分解に関する DoE に関する質問セマンティクス - ある程度はそうです。 確かに、本当のヒドロニウム濃度を知ることはできません。 私たちにできることはヒドロニウムを推定することですアクティビティ。私たちの場合、ヒドロニウムの活性を望ましいレベルに調整し、それが何か他のものに及ぼす影響を測定します。 したがって、私はそれを「要因」と呼びます。 私の最初の議論は、このトピックに関するものではないと確信しています。 あけましておめでとう！
Re: 化合物の分解に関する DoE に関する質問おそらくそれは意味論です。 おそらく原因と結果の階層が存在します (Y=g(y)=f(x)、ここで g と f は関数関係を表します)。 あなたの最初の議論は、pH に影響を与える要因についてでした。pH (Y、H イオンの濃度) を直接調整することはできませんが、pH に影響を与える要因 (X、時間と温度に関する仮説) を調整できる場合があります。 ここで、ph (および/または他の要因) が他の尺度、たとえば作物の生産性に影響を与えるかどうかを調査したいとします。 この場合、土壌中の pH レベルを「作成」またはサンプリングし、作物の生産性に対する pH の影響をテストする可能性があります。 この場合、pH を「X」、作物の生産性を「Y」とみなします。
Re: 化合物の分解に関する DoE に関する質問ありがとう。 しかし実際には、他のものの反応を測定するために特定の pH 値を調整しています。 pH を要素として言及することについて、私は何を間違っているのでしょうか?Re: 化合物の分解に関する DoE に関する質問Mark が示唆しているように、pH はすでにかなり便利な変換なので、ここで付け加えることはありません。 繰り返しになりますが、pH は研究における因子 (X) ではなく、応答変数 (Y) です。
Re: 化合物の分解に関する DoE に関する質問変数をより便利にするために、変数の p 関数を使用します。 ヒドロニウム活性の桁違いの変化は多くの計算では役に立たないため、代わりに pH を使用します。 そのような場合、より単純な関係 (多くの場合、線形関係) が可能になります。
いいえ、実際には事前の予防措置はありません。 最適なバージョン (オリジナルまたは変換) を使用してください。 私たちは常に [H+] ではなく pH を使用します。なぜなら、それが機能するからです。
Re: 化合物の分解に関する DoE に関する質問ホリデーシーズンの途中で申し訳ありませんが、追加の質問があります。
pHなどの非線形因子を平準化するために何か注意すべきことはありますか? pH は対数パラメータなので、たとえば pH 4 から 5 への直線的な変化のように見えるものは、実際には 10 倍、つまり 1 桁変化します。Re: 化合物の分解に関する DoE に関する質問そうです。適用される機能はありますが、この分析には JMP Pro の機能は必要ありません。
Re: 化合物の分解に関する DoE に関する質問ところで、私はJMP Proを使用していません。 あなたが親切に説明してくれたアプローチは、JMP 14 または 15 でも機能すると思います (今後数週間以内にアップグレードします)。Re: 化合物の分解に関する DoE に関する質問同意する@P_Bartel計画された実験は、ほとんどの場合、モデル パラメーターを推定するための最良のデータを収集する最良の方法であるということです。 代替案は、モデルをサポートできないか、モデルに問題を引き起こす 1 つ以上の個別のテストまたは観察研究です。
上記の回答 2 と 3 に基づくと、モデルの線形効果をサポートするには 3 つの連続因子に対して 2 水準だけが必要です。 時間には離散数値が使用されるため、予想される時点を入力できます。 加速安定性研究を事前に予測することは困難ですが、時点の選択に役立つ経験があるようですね。 他の連続因子と同様に、時間にはモデルをサポートするのに十分なレベルのみが必要です。 したがって、時間の経過に伴う直線的な変化には、実際には 2 つのレベルだけが必要です。 ただし、これらの研究のほとんどには、ベースラインとエンドポイントの間に多くの時点が含まれていることは承知しています。 長期プロトコル、中間プロトコル、または高速プロトコルを実行していない場合は、別の時点のセットを使用できます。 ストレス テストの期間は必然的に短くなり、特定の製品の条件と安定性に依存します。
回答 6 に関しては、[分析] > [モデルの適合] を使用して項を指定します。 時間と 3 つの要因の主な線形効果の項を含めます。 モデルには因子のべき乗は必要ありませんが、交互作用効果の追加を検討することをお勧めします。 たとえば、湿度の影響は温度が高くなると変化する可能性があります。 また、加速度は時間の経過に伴う劣化が条件によって変化することを前提としているため、時間と係数を掛け合わせて項を追加する必要があります。 選択され、適合されたモデルを含む予測プロファイラーが非常に有益であることがおわかりいただけると思います。 このアプローチは、さまざまな条件に個別のモデルを適合させるのではなく、すべての要因とレベルを含む 1 つのモデルに適合させます。
Re: 化合物の分解に関する DoE に関する質問このフォーラムは、あなたが望むディスカッションには適切な場所かもしれませんが、発信者は単に計画された実験を使用して製品の安定性に対する条件の影響を判断する方法について尋ねているだけです。
この種の研究は世界中で毎日膨大な回数行われています。 安定性に関する規制上の問題に対処するために、数十年にわたって磨き上げられてきた重要なガイダンス文書がいくつかあります。 発案者は、長年にわたる世界的な調和の取り組みの一環として、ICH Q1A および Q1E のガイダンス文書を使用しています。 このガイダンスは、医薬品、生物製剤、および診断アッセイ試薬に適用されます。 信頼性を理解していれば、これは実際には劣化パスと同じものですが、これらのアプリケーション分野のコンテキスト内で説明されています。
人気のあるさまざまなモデリング スキームがあります。 目標は、まず有効期限 (つまり、物質の再試験日と製品の有効期限) を決定し、次に、分解経路が物質の寿命にわたって変化する可能性のある条件にどのように依存するかを決定することです。 最も単純な実験は、ストレス変数のレベルを増加させることです。 たとえば、温度と相対湿度によって劣化プロセスが促進されることがよくあります。 この加速分解実験により、分解プロセスに関するさらなる情報が得られます。 また、外挿によるリアルタイムの安定性データよりもはるかに迅速に答えが得られます。
Re: 化合物の分解に関する DoE に関する質問おそらくこのフォーラムはこの議論に適した場所ではありませんが、追加の考え/質問/暴言がいくつかあります。
1. 投稿を何度も読み返しましたが、「安定性研究」が何なのかまだわかりません。 個々の化合物の分解がどの程度一貫性があり、予測可能であるかという質問に答えることはできますか? そうであれば、DOE はお勧めできるツールではありません。 私はダイレクトサンプリングを使用します。 DOE が因果構造を理解するのに最も効果的なツールであることは間違いありませんが、安定性と一貫性を理解するにはあまり効率的ではありません (当然のことながら、ある程度の時系列が必要になります)。 なぜ安定性研究を続けているのですか? 劣化に影響を与える可能性のある潜在的な変数を特定していないのではないかと心配ですか? 劣化に関するご意見をもとに、当社の製品は実際に少なくとも 2 年間は安定しています。 場合によっては、より長期間安定している場合もあります。」と思うのですが、その理由がわからないようですか? きっといくつかの仮説があると思います。 これらは DOE を使用して非常に効率的にテストできます。
2. 化学「反応」についての理解は、理論化学と経験的データ (経験) に応じて決まります。 化合物がなぜ分解するのか、分解をどのように緩和できるのかなどを調査することは価値があるかもしれません。ここで DOE が非常に効果的です。 おそらく、プロセス内で管理 (制御) できる特定の変数があるでしょう。 何らかの理由 (ノイズ) で制御しないことを選択した変数もあります。 プロセスをノイズに対して堅牢にしたい場合は、やはり DOE が最適なツールです。
3. ICH の要件については詳しくありませんが、規制当局が果たす役割は理解しています。 これらの基準を満たさなければならないことは理解していますが、これらの要件は通常、企業が継続的に改善することを目的としたものではありません。 これらの要件が改善の妨げになっていると主張することもできますが、それは別の議論に譲ります。 会社の方針が継続的に改善することである場合、規制当局の最低限許容される要件をさらに上回る必要があります。
4. 箇条書き 6 については、まだ少し混乱しています。 何のためにモデルが欲しいのですか？ 劣化を予測するには？ 予測子変数を設定する必要がある場所を特定するには? ...など さまざまな測定値 (色、粘度) と劣化の間には関係がありますか? 多変量研究を実施したことがありますか? なぜ保管温度を管理するのですか？そして湿度は？ これらの要因は劣化にどの程度影響しますか? あなたの製品がこれらの条件に対して堅牢であることを望みますか?
「すべてのモデルは間違っていますが、いくつかは有用です」...GEP 箱
Re: 化合物の分解に関する DoE に関する質問@レッセル: 私はあなたの最新の投稿の最後の文、「...DOE はやりすぎではありませんか?」に似た質問に対してのみ返信します。
私の答えは、38 年間にわたる DOE の実践の中で、「やりすぎ」だと感じた例は正直思いつきません。 他に理由がない場合、たとえ「関連する要素を理解している」としても...どのレベルでしょうか? 確認済み、検証済みのシステム モデルはありますか? そうでない場合は、DOE がこの知識を得る最も効率的な方法です。 そして、DOE が、「OLD GUARD」が知らなかった、または考慮していなかった、システムのパフォーマンスに関する新しい知識を何度提供したかわかりません。 都市の製造プロセスに関する多くの神話は、DOE の使用によって打ち破られました。
うそつき。
Re: 化合物の分解に関する DoE に関する質問1. 心配ありません。 私たちにとって安定性とは、販売する製品に含まれる個々の化合物の分解です。
2. 3 つの要因 + 時間 (つまり、実際には 4 つの要因) は経験によって特定され、以前は少なくとも 1 つの化合物の分解のモデリングにも使用されていました。 これらが唯一の要因かどうかはわかりませんが、非常に理にかなっており、説明力が高いです。
3. 私たちが実施した多くの安定性研究に基づくと、注目している化合物の非線形分解を仮定する理由はありません。 回帰残差は通常、正規分布に似ています。
4. 当社では、製品の保存期間を確認するために多くの安定性研究を実施しています。私は安定性プログラムを管理する責任を負っています。 これらの研究は、これらの研究の実施方法について非常に明確な基準またはテンプレートを設定する ICH ガイドラインに従って設計されています。一方で、さまざまな製品の安定性を比較するために、さまざまな製品についてはるかに高い温度でいくつかの加速研究も実行しています。 後者の実験では、他の要素をより極端な値に押し上げることも目指しています。 私は JMP にアクセスし始めたのはごく最近のことで、JMP に DoE 機能があることを知り、加速した研究を最大限に活用できているかどうかを管理者に問いかけました。 私の仮説は、DoE を使用するとコストと時間を節約できるというものでした (これは、あなたの返信を読んだ後、間違った仮定である可能性があると思います)。
5. はい、これらの特定の時点は、4. で説明されている ICH ガイドラインに基づいて選択されました。 私たちは、当社の製品が実際に少なくとも 2 年間安定していることを確認したいだけです。 場合によっては、長期間安定している場合もあります。 通常、安定性研究は 36 か月間実施されます。 異なる時点に頼った場合、規制当局と衝突することになると思います。
6. 外観や粘度など、さまざまな物理的および化学的パラメータを測定します。 保管温度は、相対湿度やサンプリング時間と同様に管理されます。 劣化線の傾きは定期的にプロットにまとめられ、個々の要因の変化による傾きの変化が示されます。 JMP 自体は、さまざまなグループ化、オーバーレイ、色、形式を許可することで、すでに驚くべき働きをしています。 しかし、私たちが必要としているのはモデルであり、このモデルの場合、DoE が適切な出発点になるだろうと私は推測しました。そうです、劣化は化学反応です。 実験計画においてそれが外熱性であるか吸熱性である場合、それがどのような役割を果たすのかわかりません。
説明のために。私たちは（私たちの観点から）関連する要素を確立しましたが、DoE はそれをやりすぎていると思いますか?
Re: 化合物の分解に関する DoE に関する質問その他の考え、質問、暴言: 私は、質問に答えるためにどのツールを使用するかを決める前に、どのような質問に答えようとしているのかを常に考えます。
1.「安定性研究」とは何ですか? 物議を醸すつもりはありませんが、これは人によって意味が異なります。
2. 3 つの要因が劣化に影響を与えるとどのように判断しましたか? それだけが要因なのでしょうか？
3. 劣化は線形ですか、それとも非線形ですか (これは、因子をテストするレベルの数に影響する可能性があります)。
4. なぜ DOE を使用したいのか知りたいですか? (影響を与える 3 つの変数を知っているという主張により) すでに 1 次モデルがあると仮定すると、時系列の「データ」を取得し、回帰を使用してそのデータをモデル化してはどうでしょうか?
5. サンプリングの具体的な時点はどのように設定されましたか? 「一定の賞味期限」はどのようにして定められたのでしょうか？ 常に同じ固定時点を使用する場合の問題は、それらの時点の間に何が起こっているかがわからない可能性があることです。 科学的な仮説/理論とサンプリングの概念を組み合わせることが重要です。 それらの特定の時点が選ばれた理由はありますか? 化学は何を示唆していますか? 特定の期間が選択された理由について合理的な説明がない場合は、ランダムに選択した方が偏りは少なくなります。
6. 寸法 (Y) に関しては、できるだけ多く測定することをお勧めします。 分解線の傾き、特定の時間後に残った残留物質の量、おそらくは分解線の曲線の下の面積。 分解される化合物は何ですか? これは測定できるのでしょうか？ これは何らかの化学反応であると思われるため（発熱か吸熱かは不明）、おそらく温度測定でしょう。 おそらく、測定または観察できる他の物理的属性 (色、粘度など) があるかもしれません。
Re: 化合物の分解に関する DoE に関する質問JMPプロはありますか？ そうであれば、時間の経過を関数として扱うことができます。 いつものようにカスタム設計を使用して実験を設計しますが、関数応答を使用します。 このアプローチの詳細については、「ヘルプ」 > 「書籍」 > 「実験計画法」を参照してください。
JMP Pro をお持ちでない場合は、他のストレス要因とともに時間を離散数値要因として含めることができます。 JMP は、入力した時間レベルを正当化するのに十分な時間の累乗をモデルに追加します。 (モデル内に残しておきます!) ストレス要因が劣化経路 (時間の影響) に影響を与えることが予想されるため、時間のすべての項をストレス要因と交差させたいと考えます。 たとえば、温度が実験のストレス要因である場合は、温度と時間、時間*時間などを交差させます。
このような分析には、[分析] > [信頼性と生存] > [劣化] プラットフォームを使用することもできます。 詳細と例については、[ヘルプ] > [ブック] > [信頼性と生存性] ブックを参照してください。
この返信が、始めるのに十分なものであることを願っています。 さらに質問がある場合は、質問してください。
