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Frage im Zusammenhang mit DoE für den Abbau chemischer Verbindungen

ACHTUNG: Noob-Frage!

 

Ich möchte DoE verwenden, um den Abbau verschiedener Verbindungen zu modellieren, die wir während Stabilitätsstudien überwachen. Wir wissen, dass es drei Faktoren gibt, die die Verschlechterung beeinflussen (alle kontinuierlich), möchten unser Verständnis jedoch auf relativ extreme Werte dieser Faktoren erweitern. Schließlich wollen wir die experimentellen Ergebnisse nutzen, um den Abbau zu modellieren.

 

Was ich noch verstehen muss, ist, wie Zeit berücksichtigt wird. Die Zeit hat natürlich einen Einfluss, aber in all unseren Stabilitätsstudien werden nur bestimmte Zeitpunkte untersucht und wir verwenden immer eine feste Haltbarkeitsdauer für unser Produkt.

 

Wo soll ich anfangen? Möchte ich die Abbausteigung(en) modellieren oder möchte ich die Restfraktion(en) eines Wirkstoffs nach einer festgelegten Zeit modellieren? Gibt es JMP-Tutorials, die ich verwenden könnte?

Betreff: Frage im Zusammenhang mit DoE für den Abbau chemischer Verbindungen

Semantik – bis zu einem gewissen Grad, ja. Allerdings können wir die wahre Hydroniumkonzentration nicht kennen. Was wir tun können, ist, Hydronium abzuschätzen Aktivität .In unserem Fall stellen wir die Hydroniumaktivität auf ein gewünschtes Niveau ein und messen ihre Wirkung auf etwas anderes. Ich bezeichne es daher als „Faktor“. Ich bin mir ziemlich sicher, dass es sich bei meiner ursprünglichen Diskussion nicht um dieses Thema handelt. FROHES NEUES JAHR!

Betreff: Frage im Zusammenhang mit DoE für den Abbau chemischer Verbindungen

Vielleicht liegt es an der Semantik. Es besteht wahrscheinlich eine Hierarchie von Ursache und Wirkung (Y=g(y)=f(x), wobei g und f funktionale Beziehungen darstellen). In Ihrer ursprünglichen Diskussion ging es um Faktoren, die den pH-Wert beeinflussen.Sie können den pH-Wert nicht direkt anpassen (Y, die Konzentration der H-Ionen), aber Sie können möglicherweise die Faktoren anpassen, die den pH-Wert beeinflussen (X, Ihre Hypothesen bezüglich Zeit und Temperatur). Nehmen wir an, wir möchten nun untersuchen, ob der pH-Wert (und/oder andere Faktoren) eine andere Messgröße beeinflussen, beispielsweise die Pflanzenproduktivität. In diesem Fall könnten wir pH-Werte im Boden „erzeugen“ oder Proben nehmen und die Auswirkungen des pH-Werts auf die Pflanzenproduktivität testen. In diesem Fall betrachten wir den pH-Wert als „X“ und die Pflanzenproduktivität als „Y“.

Betreff: Frage im Zusammenhang mit DoE für den Abbau chemischer VerbindungenDanke schön. Tatsächlich passen wir jedoch bestimmte pH-Werte an, um die Reaktion in etwas anderem zu messen. Was mache ich falsch, wenn ich den pH-Wert als Faktor bezeichne?Betreff: Frage im Zusammenhang mit DoE für den Abbau chemischer Verbindungen

Wie Mark vorschlägt, ist der pH-Wert bereits eine ziemlich nützliche Transformation, daher gibt es hier nichts hinzuzufügen. Ich möchte nur noch einmal betonen, dass der pH-Wert in Ihrer Studie kein Faktor (ein X), sondern eine Antwortvariable (ein Y) ist.

Betreff: Frage im Zusammenhang mit DoE für den Abbau chemischer Verbindungen

Wir verwenden p-Funktionen von Variablen, damit sie nützlicher sind. Die Größenordnungsänderung der Hydrooniumaktivität ist in vielen Berechnungen nicht nützlich, daher verwenden wir stattdessen den pH-Wert. In diesen Fällen ermöglicht es eine einfachere Beziehung, oft eine lineare Beziehung.

 

Nein, es gibt wirklich keine Vorkehrungen. Verwenden Sie die Version (Original oder umgewandelt), die für Sie am besten geeignet ist. Wir verwenden ständig den pH-Wert und nicht [H+], weil es funktioniert.

Betreff: Frage im Zusammenhang mit DoE für den Abbau chemischer VerbindungenEs tut mir leid, mitten in der Ferienzeit zurückzukommen, aber ich habe eine Folgefrage.

Müssen Vorkehrungen getroffen werden, um nichtlineare Faktoren wie den pH-Wert auszugleichen? Der pH-Wert ist ein logarithmischer Parameter. Was also wie eine lineare Änderung von beispielsweise pH 4 auf 5 erscheint, ist in Wirklichkeit eine Verschiebung um den Faktor 10, also eine Größenordnung.Betreff: Frage im Zusammenhang mit DoE für den Abbau chemischer Verbindungen

Das ist richtig, JMP Pro-Funktionen sind für diese Analyse nicht erforderlich, obwohl es solche Funktionen gibt, die zutreffen.

Betreff: Frage im Zusammenhang mit DoE für den Abbau chemischer VerbindungenÜbrigens verwende ich JMP Pro nicht. Ich gehe davon aus, dass der von Ihnen so freundlich beschriebene Ansatz auch mit JMP 14 oder 15 funktioniert (wir führen in den kommenden Wochen ein Upgrade durch).Betreff: Frage im Zusammenhang mit DoE für den Abbau chemischer Verbindungen

Ich bin einverstanden mit @P_Bartell dass ein geplantes Experiment fast immer der beste Weg ist, die besten Daten zur Schätzung von Modellparametern zu sammeln. Die Alternativen sind ein oder mehrere isolierte Tests oder eine Beobachtungsstudie, die das Modell entweder nicht unterstützen kann oder Probleme für das Modell aufwirft.

 

Basierend auf Ihren Antworten 2 und 3 oben sollten Sie nur zwei Ebenen für die drei kontinuierlichen Faktoren benötigen, um den linearen Effekt im Modell zu unterstützen. Die Zeit verwendet den diskreten numerischen Wert, sodass Sie die erwarteten Zeitpunkte eingeben können. Eine beschleunigte Stabilitätsstudie ist von vornherein schwer vorherzusagen, aber es scheint, dass Sie über Erfahrung verfügen, die Sie bei der Auswahl der Zeitpunkte unterstützen kann. Wie bei jedem kontinuierlichen Faktor benötigt die Zeit nur genügend Ebenen, um das Modell zu unterstützen. Für eine lineare Veränderung über die Zeit sind also eigentlich nur zwei Ebenen nötig. Mir ist jedoch bewusst, dass die meisten dieser Studien viele Zeitpunkte zwischen dem Ausgangswert und dem Endpunkt umfassen. Sie können einen anderen Satz von Zeitpunkten verwenden, wenn Sie nicht die Protokolle „Langzeit“, „Mittel“ oder „Beschleunigt“ ausführen. Ein Stresstest dauert zwangsläufig kürzer und hängt von den Bedingungen und der Stabilität eines bestimmten Produkts ab.

 

Wie bei Antwort 6 verwenden Sie „Analysieren“ > „Modell anpassen“, um die Begriffe anzugeben. Sie werden Begriffe für die wichtigsten linearen Auswirkungen der Zeit und die drei Faktoren einbeziehen. Ihr Modell benötigt keine Potenzen der Faktoren, Sie können jedoch das Hinzufügen von Interaktionseffekten in Betracht ziehen. Beispielsweise kann sich die Wirkung der Luftfeuchtigkeit bei höheren Temperaturen ändern. Außerdem wird bei der Beschleunigung davon ausgegangen, dass sich die Verschlechterung über die Zeit mit den Bedingungen ändert, sodass Sie Terme hinzufügen müssen, indem Sie die Zeit mit den Faktoren kreuzen. Ich gehe davon aus, dass Sie den Prediction Profiler mit dem ausgewählten, angepassten Modell als sehr informativ empfinden werden. Bei diesem Ansatz werden keine separaten Modelle für unterschiedliche Bedingungen angepasst, sondern ein Modell, das alle Faktoren und Ebenen umfasst.

Betreff: Frage im Zusammenhang mit DoE für den Abbau chemischer Verbindungen

Dieses Forum ist möglicherweise der richtige Ort für die Diskussion, die Sie führen möchten, aber der Urheber fragt lediglich, wie man mithilfe eines geplanten Experiments die Auswirkung von Bedingungen auf die Produktstabilität bestimmen kann.

 

Diese Art von Studie wird jeden Tag auf der ganzen Welt sehr oft durchgeführt. Es gibt mehrere wichtige Leitfäden, die im Laufe der Jahrzehnte verfeinert wurden, um regulatorische Fragen zur Stabilität anzugehen. Der Urheber verwendet die Leitliniendokumente ICH Q1A und Q1E, die Teil einer langjährigen, globalen Harmonisierungsbemühung sind. Diese Leitlinien gelten für Pharmazeutika, Biologika und diagnostische Testreagenzien. Wenn man Zuverlässigkeit versteht, ist es eigentlich dasselbe wie ein Verschlechterungspfad, aber es wird im Kontext dieser Anwendungsbereiche beschrieben.

 

Es gibt verschiedene beliebte Modellierungsschemata. Das Ziel besteht darin, erstens das Verfallsdatum zu bestimmen (d. h. das Datum der erneuten Prüfung des Stoffes und die Haltbarkeitsdauer des Produkts) und zweitens zu bestimmen, wie der Abbauweg von Bedingungen abhängt, die sich über die Lebensdauer des Materials ändern können. Das einfachste Experiment besteht darin, das Niveau einer Stressvariablen zu erhöhen. Beispielsweise beschleunigen Temperatur und relative Luftfeuchtigkeit häufig den Abbauprozess. Dieses beschleunigte Abbauexperiment liefert weitere Informationen über den Abbauprozess. Es liefert auch viel schneller eine Antwort als Echtzeit-Stabilitätsdaten durch Extrapolation.

Betreff: Frage im Zusammenhang mit DoE für den Abbau chemischer Verbindungen

Vielleicht ist dieses Forum nicht der richtige Ort für diese Diskussion, aber ich habe einige weitere Gedanken/Fragen/Geschwätz:

1. Ich habe Ihre Beiträge mehrmals gelesen und weiß immer noch nicht, was eine „Stabilitätsstudie“ ist? Ist die Frage zu beantworten, wie konsistent und vorhersehbar der Abbau der einzelnen Verbindungen ist? Wenn ja, ist DOE nicht das Tool, das ich empfehlen würde. Ich würde gezieltes Sampling verwenden. Zweifellos ist DOE das effektivste Werkzeug zum Verständnis der Kausalstruktur, aber es ist nicht sehr effizient zum Verständnis von Stabilität und Konsistenz (wobei Sie per Definition einige Zeitreihen benötigen). Warum führen Sie weiterhin Stabilitätsstudien durch? Befürchten Sie, dass Sie potenzielle Variablen nicht identifiziert haben, die sich auf die Verschlechterung auswirken können? Basierend auf Ihrem Kommentar zur Verschlechterung „ Unsere Produkte sind in der Tat mindestens zwei Jahre haltbar. Manchmal sind sie über einen längeren Zeitraum stabil“, Sie wissen anscheinend nicht, warum? Ich wette, Sie haben einige Hypothesen. Diese können mit DOE sehr effizient getestet werden.

2. Ihr Verständnis der chemischen „Reaktionen“ ist eine Funktion der theoretischen Chemie und empirischer Daten (Erfahrung). Es könnte sich lohnen, zu untersuchen, warum die Verbindungen abgebaut werden, wie der Abbau abgemildert werden kann usw. Hier kann DOE sehr effektiv sein. Wahrscheinlich verfügen Sie über bestimmte Variablen, die Sie in Ihren Prozessen verwalten (kontrollieren) können. Es gibt auch Variablen, die Sie aus irgendeinem Grund nicht kontrollieren möchten (Rauschen). Wenn Sie möchten, dass Ihre Prozesse robust gegenüber Störungen sind, ist DOE wiederum das Werkzeug der Wahl.

3. Ich bin mit den ICH-Anforderungen nicht vertraut, verstehe aber die Rolle, die Regulierungsbehörden spielen. Ich verstehe, dass diese Standards eingehalten werden müssen, aber diese Anforderungen sind in der Regel nicht dazu gedacht, Unternehmen zu kontinuierlicher Verbesserung zu bewegen. Ich könnte argumentieren, dass diese Anforderungen eine Verbesserung behindern, aber das ist eine andere Diskussion. Wenn sich Ihre Unternehmenspolitik kontinuierlich verbessern soll, müssen Sie über die minimal akzeptablen Anforderungen der Aufsichtsbehörden hinausgehen.

4. Ich bin immer noch etwas verwirrt über Ihren Aufzählungspunkt Nr. 6. Wofür möchtest du das Modell? Um eine Verschlechterung vorherzusagen? Um herauszufinden, wo Prädiktorvariablen festgelegt werden müssen? ... usw. Gibt es einen Zusammenhang zwischen den verschiedenen von Ihnen durchgeführten Messungen (Farbe, Viskosität) und der Verschlechterung? Haben Sie multivariate Studien durchgeführt? Warum kontrollieren Sie die Lagertemperatur? und Luftfeuchtigkeit? Wie stark beeinflussen diese Faktoren den Abbau? Möchten Sie, dass Ihre Produkte diesen Bedingungen standhalten?

 

„Alle Modelle sind falsch, einige sind nützlich“...GEP Kasten

Betreff: Frage im Zusammenhang mit DoE für den Abbau chemischer Verbindungen

@Ressel : Ich werde nur auf Ihren allerletzten Satz in Ihrem letzten Beitrag antworten und so etwas wie „...übertreibt DOE?“ fragen.

 

Meine Standardantwort ist, dass ich mir ehrlich gesagt keinen Fall in meiner 38-jährigen DOE-Praxis vorstellen kann, bei dem wir das Gefühl hatten, wir würden es „übertreiben“. Wenn aus keinem anderen Grund, selbst WENN Sie „die relevanten Faktoren verstehen“ ... auf welcher Ebene? Verfügen Sie über ein bestätigtes, verifiziertes Systemmodell? Wenn nicht, dann ist DOE Ihr effizientester Weg zu diesem Wissen. Und ich kann Ihnen nicht sagen, wie oft das DOE neue Erkenntnisse über die Leistung eines Systems lieferte, die „die ALTE WÄCHTER“ nicht kannte oder in Betracht zog. Viele Mythen über urbane Herstellungsprozesse wurden durch den Einsatz von DOE widerlegt.

 

Aufregen über.

Betreff: Frage im Zusammenhang mit DoE für den Abbau chemischer Verbindungen

1. Keine Sorge. Für uns bedeutet Stabilität den Abbau einzelner Verbindungen in dem von uns verkauften Produkt.

2. Die drei Faktoren + Zeit (also eigentlich 4 Faktoren) wurden durch Erfahrung identifiziert und bisher auch zur Modellierung des Abbaus mindestens einer Verbindung verwendet. Ich bin mir nicht sicher, ob dies die einzigen Faktoren sind, aber sie sind durchaus sinnvoll und haben eine hohe Aussagekraft.

3. Aufgrund der zahlreichen von uns durchgeführten Stabilitätsstudien haben wir keinen Grund, von einem nichtlinearen Abbau der untersuchten Verbindungen auszugehen. Die Regressionsresiduen ähneln typischerweise einer Normalverteilung.

4. Wir führen zahlreiche Stabilitätsstudien durch, um die Haltbarkeit unserer Produkte zu bestätigen – ich bin für die Verwaltung unseres Stabilitätsprogramms verantwortlich. Diese Studien werden gemäß den ICH-Richtlinien konzipiert, die einen sehr klaren Standard oder eine klare Vorlage für die Durchführung dieser Studien festlegen.Andererseits führen wir auch einige beschleunigte Studien bei viel höheren Temperaturen an verschiedenen Produkten durch, um die Stabilitäten der verschiedenen Produkte zu vergleichen. Für die letztgenannten Experimente streben wir nun auch danach, die anderen Faktoren auf extremere Werte zu treiben. Ich habe erst seit Kurzem Zugriff auf JMP, weiß, dass es über DoE-Funktionen verfügt, und stellte für das Management eine Herausforderung dar, ob wir den größtmöglichen Nutzen aus unseren beschleunigten Studien ziehen konnten. Meine Hypothese war, dass der Einsatz von DoE uns Kosten und Zeit sparen würde (was, nachdem ich Ihre Antwort gelesen habe, vermutlich eine falsche Annahme ist).

5. Ja, diese spezifischen Zeitpunkte wurden aufgrund der unter 4 genannten ICH-Richtlinien ausgewählt. Wir möchten lediglich bestätigen, dass unsere Produkte tatsächlich mindestens zwei Jahre lang stabil sind. Manchmal sind sie über einen längeren Zeitraum stabil. Normalerweise führen wir Stabilitätsstudien über einen Zeitraum von 36 Monaten durch. Ich denke, wenn wir auf unterschiedliche Zeitpunkte zurückgreifen würden, würde das zu Konflikten mit den Regulierungsbehörden führen.

6. Wir messen viele verschiedene physikalische und chemische Parameter, einschließlich Aussehen und Viskosität. Die Lagertemperatur wird ebenso kontrolliert wie die relative Luftfeuchtigkeit und die Probenahmezeiten. Die Steigungen der Degradationslinien werden routinemäßig in Diagrammen zusammengestellt, die Änderungen der Steigungen aufgrund der Änderung einzelner Faktoren zeigen. JMP an sich wirkt bei uns bereits Wunder, indem es verschiedene Gruppierungen, Überlagerungen, Farben und Formate ermöglicht. Aber was wir wollen, ist ein Modell, und für dieses Modell ging ich davon aus, dass DoE ein angemessener Anfang wäre. und ja, der Abbau ist eine chemische Reaktion. Ich bin mir nicht sicher, welche Rolle es für einen experimentellen Entwurf spielt, ob es exo- oder endotherm ist.

 

Nur zur Klarstellung. Denken Sie, dass DoE es übertreibt, da wir (aus unserer Sicht) relevante Faktoren ermittelt haben?

Betreff: Frage im Zusammenhang mit DoE für den Abbau chemischer Verbindungen

Einige andere Gedanken, Fragen und Tiraden: Ich denke immer darüber nach, welche Fragen ich beantworten möchte, bevor ich mich entscheide, welches Tool ich zur Beantwortung verwende.

 

1. Was ist eine „Stabilitätsstudie“? Ich versuche nicht, kontrovers zu sein, aber das bedeutet für jeden Menschen etwas anderes.

2. Wie haben Sie festgestellt, dass die drei Faktoren die Verschlechterung beeinflussen? Sind das die einzigen Faktoren?

3. Ist die Verschlechterung linear oder nichtlinear (dies kann sich auf die Anzahl der Stufen auswirken, auf denen Sie Ihre Faktoren testen?)

4. Nur neugierig, warum Sie DOE verwenden möchten? Angenommen, Sie verfügen bereits über ein Modell erster Ordnung (durch Ihre Behauptung, drei Variablen zu kennen, die einen Einfluss haben), warum nehmen Sie dann nicht „Daten“ in einer Zeitreihe und verwenden die Regression, um diese Daten zu modellieren?

5. Wie wurden die konkreten Zeitpunkte für die Probenahme festgelegt? Wie wurde die „feste Haltbarkeitsdauer“ festgelegt? Das Problem bei der Verwendung immer derselben festen Zeitpunkte besteht darin, dass Sie möglicherweise nicht wissen, was zwischen diesen Zeitpunkten vor sich geht. Es ist wichtig, wissenschaftliche Hypothesen/Theorien mit Stichprobenkonzepten zu kombinieren. Gibt es einen Grund, warum diese bestimmten Zeitpunkte ausgewählt wurden? Was lässt die Chemie vermuten? Wenn Sie keine rationale Erklärung dafür haben, warum bestimmte Zeiträume ausgewählt wurden, ist eine zufällige Auswahl weniger verzerrt.

6. Was die Maße (Y) betrifft, empfehle ich, so viele wie möglich zu messen. Steigung der Abbaulinie, Menge des nach bestimmten Zeiten verbleibenden Restmaterials, möglicherweise die Fläche unter der Kurve der Abbaulinie. Zu was werden die Verbindungen abgebaut? Lässt sich das messen? Da es sich offenbar um eine chemische Reaktion handelt (es wird nicht gesagt, ob sie exotherm oder endotherm ist), vielleicht Temperaturmessungen. Möglicherweise gibt es andere physikalische Eigenschaften, die gemessen oder beobachtet werden können (z. B. Farbe, Viskosität).

Betreff: Frage im Zusammenhang mit DoE für den Abbau chemischer Verbindungen

Haben Sie JMP Pro? Wenn ja, dann können Sie den Zeitverlauf als Funktion behandeln. Sie entwerfen das Experiment wie gewohnt mit Custom Design, verwenden jedoch eine funktionale Antwort. Weitere Informationen zu diesem Ansatz finden Sie unter Hilfe > Bücher > Versuchsplanung.

 

Wenn Sie nicht über JMP Pro verfügen, können Sie neben den anderen Stressfaktoren auch die Zeit als diskreten numerischen Faktor einbeziehen. JMP fügt dem Modell genügend Zeitpotenzen hinzu, um die von Ihnen eingegebenen Zeitstufen zu rechtfertigen. (Belassen Sie sie im Modell!) Da Sie davon ausgehen, dass die Stressfaktoren den Abbaupfad (Auswirkung der Zeit) beeinflussen, möchten Sie alle Begriffe für Zeit mit den Stressfaktoren kreuzen. Wenn beispielsweise die Temperatur ein Stressfaktor in Ihrem Experiment ist, dann kreuzen Sie Temperatur mit Zeit, Zeit*Zeit usw.

 

Sie können für eine solche Analyse auch die Plattform Analysieren > Zuverlässigkeit und Überleben > Degradation verwenden. Weitere Informationen und Beispiele finden Sie im Buch „Hilfe > Bücher > Zuverlässigkeit und Überleben“.

 

Ich hoffe, diese Antwort reicht Ihnen für den Anfang. Wenn Sie weitere Fragen haben, fragen Sie uns!