Pregunta relacionada con DoE para la degradación de compuestos químicosADVERTENCIA: ¡pregunta de novato!
Quiero usar DoE para modelar la degradación de diferentes compuestos que monitoreamos durante los estudios de estabilidad. Sabemos que hay tres factores que influyen en la degradación (todos continuos), pero queremos ampliar nuestra comprensión a valores relativamente extremos de estos factores. Eventualmente queremos usar los resultados experimentales para modelar la degradación.
Lo que todavía tengo que entender es cómo se tiene en cuenta el tiempo. El tiempo naturalmente influye, pero en todos nuestros estudios de estabilidad solo se muestrean puntos de tiempo específicos y siempre usamos una vida útil fija para nuestro producto.
¿Dónde empiezo? ¿Quiero modelar la(s) pendiente(s) de degradación o quiero modelar la(s) fracción(es) residual(es) de un compuesto activo después de un tiempo fijo? ¿Hay algún tutorial de JMP que pueda usar?
Re: Pregunta relacionada con el DoE para la degradación de compuestos químicosSemántica - hasta cierto punto, sí. Cierto, no podemos saber la verdadera concentración de hidronio. Lo que podemos hacer es estimar el hidronio actividad .En nuestro caso, ajustamos la actividad del hidronio a un nivel deseado y medimos su efecto en otra cosa. Por lo tanto, me refiero a él como "factor". Mi discusión original, estoy bastante seguro, no sobre este tema. ¡FELIZ AÑO NUEVO!
Re: Pregunta relacionada con el DoE para la degradación de compuestos químicosTal vez sea la semántica. Es probable que exista una jerarquía de causa-efecto (Y=g(y)=f(x) donde g y f representan relaciones funcionales). Su discusión original fue sobre los factores que afectan el pH.No puede ajustar directamente el pH (Y, la concentración de iones H), pero puede ajustar los factores que afectan el pH (X, sus hipótesis con respecto al tiempo y la temperatura). Digamos que ahora queremos investigar si el ph (y/u otros factores) afectan alguna otra medida, por ejemplo, la productividad del cultivo. En este caso, podríamos "crear" o tomar muestras de los niveles de pH en el suelo y probar los efectos del pH en la productividad de los cultivos. En este caso, consideramos que el pH es una 'X' y la productividad del cultivo es una 'Y'.
Re: Pregunta relacionada con el DoE para la degradación de compuestos químicosGracias. Pero en realidad estamos ajustando valores de pH específicos para medir la respuesta en otra cosa. ¿En qué me estoy equivocando al referirme al pH como un factor?Re: Pregunta relacionada con el DoE para la degradación de compuestos químicosComo sugiere Mark, el pH ya es una transformación bastante útil, así que no hay nada que agregar aquí. Solo quiero reiterar que el pH no es un factor (una X) en su estudio, sino una variable de respuesta (una Y).
Re: Pregunta relacionada con el DoE para la degradación de compuestos químicosUsamos funciones p de variables para que sean más útiles. El cambio de orden de magnitud en la actividad del hidroonio no es útil en muchos cálculos, por lo que usamos el pH en su lugar. En esos casos, permite una relación más simple, a menudo una relación lineal.
No, realmente no hay precauciones. Use cualquier versión (original o transformada) que funcione mejor para usted. Usamos pH, no [H+], todo el tiempo porque funciona.
Re: Pregunta relacionada con el DoE para la degradación de compuestos químicosLamento regresar en medio de la temporada de vacaciones, pero tengo una pregunta de seguimiento.
¿Se deben tomar precauciones para la nivelación de factores que no son lineales, como el pH? El pH es un parámetro logarítmico, por lo que lo que parece ser un cambio lineal de pH 4 a 5 es en realidad un cambio por un factor de 10, es decir, un orden de magnitud.Re: Pregunta relacionada con el DoE para la degradación de compuestos químicosEso es correcto, las características de JMP Pro no son necesarias para este análisis, aunque existen características que se aplican.
Re: Pregunta relacionada con el DoE para la degradación de compuestos químicosPor cierto, no estoy usando JMP Pro. Supongo que el enfoque que tan amablemente describió también funcionará con JMP 14 o 15 (estaremos actualizando en las próximas semanas).Re: Pregunta relacionada con el DoE para la degradación de compuestos químicosestoy de acuerdo con @P_Bartell que un experimento diseñado es casi siempre la mejor manera de recopilar los mejores datos para estimar los parámetros del modelo. Las alternativas son una o más pruebas aisladas o un estudio observacional que no puede respaldar el modelo o presentar problemas para el modelo.
Según sus respuestas 2 y 3 anteriores, solo debería necesitar dos niveles para los tres factores continuos para respaldar el efecto lineal en el modelo. El tiempo utilizará el valor numérico discreto para que pueda ingresar los puntos de tiempo esperados. Un estudio de estabilidad acelerada es difícil de predecir a priori, pero parece que tiene experiencia que puede guiarlo con la selección de los puntos de tiempo. Como cualquier factor continuo, el tiempo solo necesita niveles suficientes para respaldar el modelo. Entonces, un cambio lineal en el tiempo realmente solo necesita dos niveles. Sin embargo, soy consciente de que la mayoría de estos estudios incluyen muchos puntos de tiempo entre la línea de base y el punto final. Puede usar un conjunto diferente de puntos de tiempo si no está ejecutando los protocolos a largo plazo, intermedio o acelerado. Una prueba de estrés necesariamente tendrá una duración más corta y dependerá de las condiciones y la estabilidad de un producto en particular.
En cuanto a la respuesta 6, utilizará Analizar > Ajustar modelo para especificar los términos. Incluirá términos para los principales efectos lineales del tiempo y los tres factores. Su modelo no requerirá potencias de los factores, pero podría considerar agregar efectos de interacción. Por ejemplo, el efecto de la humedad puede cambiar a temperaturas más altas. Además, la aceleración supone que la degradación a lo largo del tiempo cambia con las condiciones, por lo que debe agregar términos cruzando el tiempo con los factores. Espero que encuentre el Prediction Profiler con el modelo ajustado seleccionado muy informativo. Este enfoque no se ajusta a modelos separados para diferentes condiciones, sino a un modelo que incluye todos los factores y niveles.
Re: Pregunta relacionada con el DoE para la degradación de compuestos químicosEste foro puede ser el lugar adecuado para la discusión que desea tener, pero el creador simplemente está preguntando cómo usar un experimento diseñado para determinar el efecto de las condiciones en la estabilidad del producto.
Este tipo de estudio se realiza una enorme cantidad de veces al día en todo el mundo. Hay varios documentos de orientación importantes que se han perfeccionado durante décadas para abordar los problemas regulatorios sobre la estabilidad. El creador está utilizando los documentos de orientación ICH Q1A y Q1E, parte de un esfuerzo de armonización global de larga data. Esta guía se aplica a los productos farmacéuticos, biológicos y reactivos de ensayos de diagnóstico. Es realmente lo mismo que una ruta de degradación si comprende la confiabilidad, pero se describe dentro del contexto de estas áreas de aplicación.
Hay varios esquemas de modelado que son populares. El objetivo es determinar primero la caducidad (es decir, la fecha de repetición de la prueba de la sustancia y la vida útil del producto) y, en segundo lugar, determinar cómo depende la ruta de degradación de las condiciones que pueden variar durante la vida útil del material. El experimento más simple es aumentar el nivel de una variable de estrés. Por ejemplo, la temperatura y la humedad relativa a menudo aceleran el proceso de degradación. Este experimento de degradación acelerada proporciona más información sobre el proceso de degradación. También proporciona una respuesta mucho más rápida que los datos de estabilidad en tiempo real a través de la extrapolación.
Re: Pregunta relacionada con el DoE para la degradación de compuestos químicosTal vez este foro no sea el lugar adecuado para esta discusión, pero tengo algunos pensamientos/preguntas/diatribas de seguimiento:
1. Releí sus publicaciones varias veces y todavía no sé qué es un "estudio de estabilidad". ¿Es responder a la pregunta de cuán consistente y predecible es la degradación de los compuestos individuales? Si es así, DOE no es la herramienta que recomendaría. Estaría usando muestreo dirigido. Sin duda, DOE es la herramienta más efectiva para comprender la estructura causal, pero no es muy eficiente para comprender la estabilidad y la consistencia (donde, por definición, necesitará algunas series temporales). ¿Por qué continúan realizando estudios de estabilidad? ¿Le preocupa que no haya identificado las variables potenciales que pueden afectar la degradación? Basado en tu comentario sobre la degradación " de hecho, nuestros productos son estables durante al menos dos años. A veces son estables por un período más largo", parece que no sabes por qué. Apuesto a que tienes algunas hipótesis. Estos se pueden probar de manera muy eficiente utilizando DOE.
2. Su comprensión de las "reacciones" químicas es una función de la química teórica y los datos empíricos (experiencia). Podría valer la pena investigar por qué se degradan los compuestos, cómo se puede mitigar la degradación, etc. Aquí es donde el DOE puede ser muy eficaz. Es probable que tenga ciertas variables que puede administrar (controlar) en sus procesos. También hay variables que elige no controlar por cualquier motivo (ruido). Si desea que sus procesos sean resistentes al ruido, DOE nuevamente es la herramienta preferida.
3. No estoy familiarizado con los requisitos de ICH, pero entiendo el papel que juegan las agencias reguladoras. Entiendo que se deben cumplir estos estándares, pero estos requisitos generalmente no están destinados a impulsar a las empresas a mejorar continuamente. Podría argumentar que estos requisitos obstaculizan la mejora, pero eso es para otra discusión. Si la política de su empresa es mejorar continuamente, tendrá que ir más allá de los requisitos mínimos aceptables de las agencias reguladoras.
4. Todavía estoy un poco confundido acerca de tu viñeta #6. ¿Para qué quieres el modelo? ¿Para predecir la degradación? ¿Para identificar dónde se deben establecer las variables predictoras? ...etc. ¿Existe alguna relación entre las diferentes medidas que tome (color, viscosidad) y la degradación? ¿Ha realizado algún estudio multivariante? ¿Por qué controla la temperatura de almacenamiento? y la humedad? ¿Cuánto afectan estos factores a la degradación? ¿Le gustaría que sus productos fueran resistentes a estas condiciones?
"Todos los modelos están mal, algunos son útiles"...GEP Caja
Re: Pregunta relacionada con el DoE para la degradación de compuestos químicos@Ressel : Solo responderé a su última oración en su última publicación preguntando algo similar a '... ¿el DOE se está excediendo?'
Mi respuesta habitual es que honestamente no puedo pensar en un caso en mis 38 años de práctica en el DOE en el que sintiéramos que estábamos 'excediendo'. Si por ninguna otra razón, incluso SI 'entiendes los factores relevantes'... ¿a qué nivel? ¿Tiene un modelo de sistema confirmado y verificado? Si no, entonces el DOE es el camino más eficiente hacia este conocimiento. Y no puedo decirle cuántas veces el DOE proporcionó nuevos conocimientos sobre el desempeño de un sistema que la 'VIEJA GUARDIA' no conocía o no había considerado. Muchos mitos sobre el proceso de fabricación urbana se rompieron mediante el uso de DOE.
Despotricar sobre.
Re: Pregunta relacionada con el DoE para la degradación de compuestos químicos1. No te preocupes. Para nosotros, la estabilidad es la degradación de compuestos individuales en el producto que vendemos.
2. Los tres factores + tiempo (es decir, 4 factores en realidad) fueron identificados por experiencia y también se usaron anteriormente para modelar la degradación de al menos un compuesto. No estoy seguro si estos son los únicos factores, pero tienen mucho sentido y un alto poder explicativo.
3. Según los muchos estudios de estabilidad que realizamos, no tenemos motivos para suponer una degradación no lineal de los compuestos que estamos analizando. Los residuos de regresión típicamente se asemejan a una distribución normal.
4. Realizamos muchos estudios de estabilidad para confirmar la vida útil de nuestros productos. Soy responsable de administrar nuestro programa de estabilidad. Estos estudios están diseñados siguiendo las pautas de ICH, que establecen un estándar o plantilla muy claro sobre cómo realizar estos estudios.Por otro lado, también realizamos un par de estudios acelerados a temperaturas mucho más altas en diferentes productos, para comparar las estabilidades de los diferentes productos. Para los últimos experimentos ahora también apuntamos a llevar los otros factores a valores más extremos. Empecé a tener acceso a JMP hace muy poco, sé que tiene la funcionalidad DoE y desafié a la administración si estábamos aprovechando al máximo nuestros estudios acelerados. Mi hipótesis era que el uso de DoE nos ahorraría costos y tiempo (lo cual, después de haber leído su respuesta, sospecho que puede ser una suposición incorrecta).
5. Sí, estos puntos de tiempo específicos fueron elegidos debido a las pautas de ICH mencionadas en 4.. Solo queremos confirmar que nuestros productos son estables durante al menos dos años. A veces son estables por un período más largo. Por lo general, realizamos estudios de estabilidad durante 36 meses. Creo que si recurriéramos a diferentes puntos de tiempo, eso nos pondría en conflicto con las autoridades reguladoras.
6. Medimos muchos parámetros físicos y químicos diferentes, incluidos el aspecto y la viscosidad. La temperatura de almacenamiento está controlada, al igual que la humedad relativa y los tiempos de muestreo. Las pendientes de las líneas de degradación se compilan rutinariamente en gráficos que muestran cambios en las pendientes debido a cambios en los factores individuales. JMP en sí mismo ya funciona de maravilla para nosotros al permitir diferentes agrupaciones, superposiciones, colores y formatos. Pero lo que queremos es un modelo, y para este modelo supuse que DoE sería un comienzo adecuado. y sí, la degradación es una reacción química. No estoy seguro de qué papel juega si es exo o endotérmico para un diseño experimental.
Solo para aclaración. ya que hemos establecido (desde nuestro punto de vista) factores relevantes, ¿piensa que el Departamento de Energía se está excediendo?
Re: Pregunta relacionada con el DoE para la degradación de compuestos químicosAlgunos otros pensamientos, preguntas y diatribas: siempre pienso qué preguntas estoy tratando de responder antes de decidir qué herramienta usar para responderlas.
1. ¿Qué es un "estudio de estabilidad"? No intento ser controvertido, pero esto significa diferentes cosas para diferentes personas.
2. ¿Cómo determinaste que los tres factores influyen en la degradación? ¿Son esos los únicos factores?
3. ¿La degradación es lineal o no lineal (esto puede afectar la cantidad de niveles en los que prueba sus factores).
4. ¿Tiene curiosidad por saber por qué quiere usar DOE? Suponiendo que ya tiene un modelo de primer orden (por su afirmación de conocer tres variables que tienen un efecto), ¿por qué no tomar "datos" en una serie de tiempo y usar la regresión para modelar esos datos?
5. ¿Cómo se establecieron los puntos de tiempo específicos para el muestreo? ¿Cómo se estableció la "vida útil fija"? El problema de usar siempre los mismos puntos de tiempo fijos es que es posible que no sepa qué sucede entre esos tiempos. Es importante combinar hipótesis/teorías científicas con conceptos de muestreo. ¿Hay alguna razón por la que se eligieron esos puntos de tiempo específicos? ¿Qué sugiere la química? Cuando no tiene una explicación racional de por qué se seleccionaron ciertos períodos de tiempo, una selección aleatoria está menos sesgada.
6. En cuanto a las medidas (Y's), recomiendo medir tantas como puedas. Pendiente de la línea de degradación, cantidad de material residual que queda después de tiempos específicos, quizás el área bajo la curva de la línea de degradación. ¿En qué se degradan los compuestos? ¿Se puede medir esto? Dado que esto parece ser una reacción química (sin saber si es exotérmica o endotérmica), tal vez las mediciones de temperatura. Tal vez haya otros atributos físicos que se puedan medir u observar (p. ej., color, viscosidad)
Re: Pregunta relacionada con el DoE para la degradación de compuestos químicos¿Tienes JMP Pro? Si es así, entonces puede tratar el transcurso del tiempo como una función. El experimento se diseña utilizando el diseño personalizado como de costumbre, pero se utiliza una respuesta funcional. Consulte Ayuda > Libros > Diseño de experimentos para obtener más información sobre este enfoque.
Si no tiene JMP Pro, puede incluir el tiempo como un factor numérico discreto junto con los otros factores de estrés. JMP agregará suficientes poderes de tiempo al modelo para justificar los niveles de tiempo que ingrese. (¡Déjelos en el modelo!) Debido a que espera que los factores de estrés afecten el camino de degradación (efecto del tiempo), desea cruzar todos los términos para Tiempo con los factores de estrés. Por ejemplo, si la Temperatura es un factor de estrés en su experimento, entonces cruce Temperatura con Tiempo, Tiempo*Tiempo, y así sucesivamente.
También puede utilizar la plataforma Analizar > Confiabilidad y supervivencia > Degradación para dicho análisis. Consulte el libro Ayuda > Libros > Confiabilidad y supervivencia para obtener más información y ejemplos.
Espero que esta respuesta te dé suficiente para empezar. Si tienes más preguntas, ¡pregunta!
