Einer der Zwecke verschiedener klinischer Studien vor und nach der Markteinführung neuer Arzneimittel ist die Bewertung der Arzneimittelsicherheit. Zu den Indikatoren für die Sicherheitsbewertung gehören die Messung von Vitalfunktionen, Labortests und die Beobachtung unerwünschter Ereignisse. Die aktuelle Analyse unerwünschter Ereignisse beschränkt sich auf die Beschreibung der Häufigkeit unerwünschter Ereignisse und die Aufzählung einer Liste unerwünschter Ereignisse, die den Anforderungen der Sicherheitsbewertung in der klinischen Forschung noch nicht gerecht werden. In diesem Artikel wird versucht, eine visuelle Methode in die Analyse unerwünschter Ereignisse aus der Perspektive der statistischen Beschreibung einzuführen. Diese Methode Es wandelt die beobachteten Daten unerwünschter Ereignisse in statische oder dynamische Bilder und Grafiken um, entdeckt in den Daten verborgene Arzneimittelsicherheitssignale und bietet Hilfe beim Verständnis der Daten, der Datenanalyse, der Bildung von Konzepten und der Suche nach Mustern. In diesem Artikel werden insgesamt 6 Arten von Grafiken angezeigt: Walddiagramm, Baumdiagramm, Vulkandiagramm, Venn-Diagramm, Überlebensfunktionsdiagramm und Risikofunktionsdiagramm. Wir werden das grafische Design und die Interpretation basierend auf dem Zweck der Analyse unerwünschter Ereignisse diskutieren.
1. Forschungshintergrund
1.1 Definition eines unerwünschten Ereignisses
Ein unerwünschtes Ereignis (UE) ist definiert als ein unerwünschtes medizinisches Ereignis, das auftritt, nachdem ein Patient oder eine klinische Versuchsperson ein Medikament erhalten hat, aber nicht unbedingt in einem kausalen Zusammenhang mit dem Medikament steht. Darunter werden bestimmte unerwünschte Ereignisse, die während klinischer Studien auftreten, wie z. B. die Notwendigkeit eines Krankenhausaufenthalts, die Verlängerung des Krankenhausaufenthalts, die Entstehung einer Behinderung, die Beeinträchtigung der Arbeitsfähigkeit, die Gefährdung von Leben oder Tod und die Entstehung angeborener Missbildungen, als schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SAE). Bei der normalen Einnahme von Arzneimitteln in vorgeschriebener Dosierung treten unerwünschte Nebenwirkungen auf, die zwar schädlich, aber nicht zu erwarten sind und in einem ursächlichen Zusammenhang mit der Einnahme des Arzneimittels stehen, sogenannte unerwünschte Arzneimittelwirkungen (adverse effects, UAW).
1.2 Aufzeichnung von Informationen zu unerwünschten Ereignissen
Es gibt etablierte Standards für die Aufzeichnung unerwünschter Ereignisse in klinischen Studien und es wird derzeit empfohlen, die Clinical Data Exchange Standards Association ( Konsortium für Standards für den klinischen Datenaustausch , CDISC)-Standards vorgeschlagen. Klinische Datenerfassungsstandards in CDISC ( Harmonisierung klinischer Datenerfassungsstandards , CDASH) weist darauf hin, dass die Sammlung unerwünschter Ereignisse folgende Inhalte umfassen muss: Name des unerwünschten Ereignisses, Startzeit, Endzeit, ob das unerwünschte Ereignis schwerwiegend ist, Zusammenhang mit dem Arzneimittel, ergriffene Maßnahmen, Ergebnis und Schweregrad. Informationen wie die Klassifizierung unerwünschter Ereignisse, Muster unerwünschter Ereignisse, Kodierung unerwünschter Ereignisse und die Systemklassifizierung unerwünschter Ereignisse können nach Bedarf selektiv erfasst werden.
1.3 Analyse unerwünschter Ereignisse
Die derzeit einfachste Methode zur Analyse unerwünschter Ereignisse basiert auf der Rohrate, die man erhält, indem man die Anzahl der Patienten, bei denen ein unerwünschtes Ereignis auftrat, durch die Gesamtzahl der Patienten dividiert, die eine Studienbehandlung erhielten. Die grobe Rate kann die Grundsituation des Auftretens unerwünschter Ereignisse widerspiegeln, es ist jedoch schwierig, die Details und Merkmale der unerwünschten Ereignisse wiederzugeben. Ein weiterer Mangel der groben Rateberechnung besteht darin, dass die Expositionszeit nicht berücksichtigt wird. In Ordnung Um die Expositionszeit zu berücksichtigen, können wir die Ereignisse pro Einheit der Expositionszeit untersuchen. Vorkommen sind definiert als das Verhältnis der Anzahl des Auftretens eines bestimmten Ereignisses zur Gesamtzeit der Exposition jedes Patienten vom Zeitpunkt des Auftretens oder dem Ende an des Prozesses. Die herkömmliche Praxis der Analyse unerwünschter Ereignisse im Allgemeinen oder einzeln kann nicht einfach ein vollständiges Bild der Sicherheit liefern. Einige Wissenschaftler haben vorgeschlagen, Sicherheitsdaten nach Körpersystemen zu klassifizieren. Das in ICH-E3 angegebene Format zur Auflistung unerwünschter Ereignisse erfordert nicht nur die Beschreibung der gesamten Erfahrung mit unerwünschten Ereignissen, sondern auch die Auflistung aller unerwünschten Ereignisse. Jedes unerwünschte Ereignis sollte in der statistischen Tabelle aufgeführt werden, und die entsprechende Anzahl und Rate jeder Gruppe sollte aufgeführt werden; unerwünschte Ereignisse sollten auch nach Körpersystemen klassifiziert werden; es sollte unterschieden werden, ob die unerwünschten Ereignisse mit der Studienbehandlung in Zusammenhang stehen; wenn Bei Bedarf sollten unerwünschte Ereignisse auch nach der Schwere der unerwünschten Ereignisse klassifiziert werden. Unerwünschte Ereignisse mit höherer Inzidenz und größeren Unterschieden zwischen den Gruppen sollten detailliert beschrieben werden.
1.4 Visuelle Bewertung unerwünschter Ereignisse
Eine systematische und umfassende Analyse unerwünschter Ereignisse wird mithilfe einiger visueller Methoden durchgeführt. Grafiken können verschiedene Aspekte von Informationen präzise vermitteln, insbesondere basierend auf einigen neuen Technologien, die in den letzten Jahren entwickelt wurden, wie z. B. Walddiagramme, Baumdiagramme, Vulkandiagramme, Webster-Diagramme usw. Grafiken vermitteln Informationen effektiver als Tabellen. Darüber hinaus können Grafiken statistische Beschreibungen von Daten mit den entsprechenden Statistiken integrieren. In explorativen klinischen Studien können Grafiken die Entdeckung abnormaler Sicherheitssignale veranschaulichen, und in konfirmatorischen klinischen Studien können Grafiken unsere Interpretation und Ausarbeitung bekannter Sicherheitsprobleme veranschaulichen.
Die visuelle Darstellung unerwünschter Ereignisse hat viele Vorteile. Erstens verringert es die Wahrscheinlichkeit fehlender Signale und erhöht die Wahrscheinlichkeit einer Früherkennung. Zweitens stimulieren Grafiken aus menschlicher physiologischer Sicht die verschiedenen Potenziale des menschlichen Auges – schnelle, hochfrequente Erkennung und Verarbeitung, Erkennung und Assoziation relevanter Inhalte – und erreichen das Ziel, Informationen vorübergehend und mühelos zu verarbeiten. Zweck, wann Wenn eine Grafik präsentiert wird, kann sie ohne große Erklärung und Argumentation direkt in den psychologischen Raum der Menschen eindringen. Drittens verbessern gut gestaltete Grafiken die Fähigkeit des Statistikers, mit anderen Kollegen im klinischen Forschungsprojektteam, einschließlich Ärzten, zu kommunizieren. Viertens können statistische Grafiken nicht nur Informationen schneller und effektiver vermitteln, sondern auch dafür sorgen, dass die durch Grafiken vermittelten Informationen für Nicht-Statistiker, die nicht an der Gestaltung und Darstellung von Tabellen mit statistischen Ergebnissen beteiligt sind, akzeptabler werden. Die Visualisierung statistischer Ergebnisse kann die Qualität der Zusammenarbeit während klinischer Studien verbessern und Zeit und Entscheidungsfindung verkürzen, insbesondere wenn die Forschungsprobleme komplex sind. Einige Autoren haben speziell über Grafikdesign geschrieben.
Die visuelle Bewertung unerwünschter Ereignisse sollte die folgenden Schlüsselelemente umfassen: 1. Integrieren Sie die erforderlichen Statistiken in das Diagramm. 2. Fügen Sie dem Diagramm geeignete Indikatorlinien hinzu. 3. Das Diagramm kann die Unterschiede zwischen der Testgruppe und der Kontrollgruppe visuell vergleichen , 4. Erleichtern Sie den Vergleich zwischen unerwünschten Ereignissen. 5. Das Diagramm sollte die unerwünschten Ereignisse hervorheben, die eine Fokussierung erfordern.
- Datenquellen und Zeichensoftware:
Die Daten dieser Studie stammen aus einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Phase-III-Studie zur Behandlung von Patienten mit Subarachnoidalblutung. Der Wirkungsmechanismus des untersuchten Arzneimittels besteht hauptsächlich darin, die Kontraktion der glatten Muskulatur zu hemmen und die Blutgefäße durch Blockierung von Kalzium zu erweitern Kanäle. Insgesamt wurden 906 Patienten in die Studie aufgenommen, darunter 449 Patienten in der Medikamentengruppe und 457 Patienten in der Placebogruppe. Faktoren, die die Prognose beeinflussen könnten, waren zwischen den beiden Gruppen ausgeglichen. Patienten in beiden Gruppen nahmen das Medikament 14 Jahre lang weiter ein Tage, 0,15 mg/kg/h pro Tag, und wurden nachuntersucht. 120 Tage Beobachtungsergebnisse.
JMP Clinical ist eine Statistiksoftware, die speziell für die Datenanalyse klinischer Studien entwickelt wurde. Sie verwendet das standardmäßige CDISC-Datenformat, kombiniert fortschrittliche statistische Methoden mit umfangreichen interaktiven Grafiken und bietet leistungsstarke statistische Analysefunktionen in einer benutzerfreundlichen Umgebung. SAS selbst verfügt auch über Zeichenfunktionen. Die in diesem Artikel gezeichneten Grafiken verwenden alle SAS und JMP Clinical.
3. Visuelle Darstellung unerwünschter Ereignisse
3.1 Beschreiben Sie die Häufigkeit unerwünschter Ereignisse und relativer Risiken zwischen den Gruppen ( Relatives Risiko, RR )
Die Inzidenzrate unerwünschter Ereignisse ist das am häufigsten verwendete Maß zur Beschreibung des Auftretens unerwünschter Ereignisse, und RR spiegelt den Unterschied in der Inzidenz unerwünschter Ereignisse zwischen den Kontrollgruppen der Studienkombination wider. Mithilfe des Forest-Plot-Prinzips werden die Inzidenzrate unerwünschter Ereignisse, RR und ihr 95 %-Konfidenzintervall in einer Zahl integriert. Die Inzidenzrate unerwünschter Ereignisse in jeder Gruppe kann beobachtet werden, und die Gruppe kann basierend auf der RR abgeleitet werden und sein 95 %-Konfidenzintervall. Ob die Unterschiede zwischen den beiden statistisch signifikant sind, und Vergleiche zwischen verschiedenen Arten unerwünschter Ereignisse können auch im Längsschnitt durchgeführt werden. Je nach Forschungszweck werden unerwünschte Ereignisse nach bestimmten Regeln im Walddiagramm sortiert, wodurch die unerwünschten Ereignisse, die die meiste Aufmerksamkeit erfordern, intuitiv und deutlich angezeigt werden können. In der klinischen Forschung beispielsweise besteht der Zweck darin, unerwünschte Ereignisse mit hoher Inzidenz zu beschreiben, und sie sollten von hoher zu niedriger Inzidenz sortiert werden.
Während der Studie wurden insgesamt 201 unerwünschte Ereignisse beobachtet , In diesem Artikel werden unerwünschte Ereignisse mit einer Inzidenzrate von ≥ 5 % in der Versuchsgruppe ausgewählt und in Abbildung 1 in der Reihenfolge der Inzidenz von hoch nach niedrig dargestellt. Die Streupunkte im linken Feld der Abbildung stellen die Häufigkeit unerwünschter Ereignisse dar, das rote Dreieck stellt die Testgruppe dar und die blauen Punkte stellen die Kontrollgruppe dar; das rechte Feld stellt die RR der Testgruppe unerwünschter Ereignisse im Verhältnis zur Kontrolle dar Gruppe und ihr 95 %-Konfidenzintervall. Der Maßstab auf der X-Achse ist logarithmisch 2 Bei der Konvertierung ist die Position der gepunkteten Linie Maßstab 0, was RR = 2 entspricht 0 =1; die Position der Skala 1 entspricht RR=2 1 =2 und so weiter. Aus der Abbildung ist ersichtlich, dass die unerwünschten Ereignisse mit höheren Inzidenzraten in der Testgruppe als in der Kontrollgruppe und mit statistisch signifikanten Unterschieden „Phlebitis“, „isotonischer Urin“, „Hypotonie“ und „Lungenödem“ sind; in der Kontrollgruppe. Die unerwünschten Ereignisse mit einer höheren Häufigkeit als in der Versuchsgruppe und statistisch signifikanten Unterschieden waren „Hypertonie“, „Vasokonstriktion“ und „Hyponatriämie“.
Beim Zeichnen nach dem Prinzip des Walddiagramms muss jedes unerwünschte Ereignis als Spalte behandelt werden, und in einer klinischen Studie kann es Hunderte von unerwünschten Ereignissen geben. Daher sollten in praktischen Anwendungen einige unerwünschte Ereignisse zu Visualisierungszwecken ausgewählt werden. Zeichnung , Auswahlkriterien sollten sorgfältig geprüft werden. In diesem Artikel werden häufige unerwünschte Ereignisse mit einer Inzidenzrate von ≥5 % ausgewählt. Bei dieser Auswahl gibt es ein weiteres Problem: Es kann einige unerwünschte Ereignisse mit einer Inzidenzrate von <5 % geben, aber der Unterschied zwischen den Gruppen ist statistisch signifikant . Wenn das Screening auf der Inzidenzrate basiert, können solche unerwünschten Ereignisse möglicherweise übersehen werden.
Abbildung 1 Diagramm zur Häufigkeit unerwünschter Ereignisse und zum relativen Risiko
3.2 Beschreiben Sie die Klassifizierung des Körpersystems, die Anzahl unerwünschter Ereignisse und die Unterschiede zwischen den Gruppen
Die systematische Klassifizierung unerwünschter Ereignisse ist ein notwendiger Bestandteil der Analyse unerwünschter Ereignisse. Derzeit wird die Häufigkeit unerwünschter Ereignisse jedes Systems häufig in Tabellen beschrieben. Baumdiagramme können verwendet werden, um unerwünschte Ereignisse, die Häufigkeit jedes unerwünschten Ereignisses und die Häufigkeit systematisch zu klassifizieren Statistik der Unterschiede zwischen Gruppen. Bedeutung in ein Bild integriert. Das Baumdiagramm ist eine repräsentative Technologie, die auf der hierarchischen Visualisierungstechnologie basiert. Die Grundidee besteht darin, den n-dimensionalen Datenraum in mehrere Unterräume zu unterteilen, und diese Unterräume werden weiterhin in einer hierarchischen Struktur organisiert und grafisch dargestellt.
Abbildung 2 basiert auf den oben genannten Prinzipien. Jedes Quadrat in der Abbildung stellt ein unerwünschtes Ereignis dar. Unerwünschte Ereignisse für dasselbe System werden gruppiert und halbtransparent mit ihrem Systemklassifizierungsnamen gekennzeichnet. Die Größe des Kästchens ist proportional zur Anzahl solcher unerwünschten Ereignisse. Je größer das Kästchen, desto größer die Gesamtzahl solcher unerwünschter Ereignisse. Im Gegenteil: Je kleiner das Kästchen, desto geringer ist die Anzahl solcher unerwünschten Ereignisse. Die Farbe des Quadrats ist rot, was bedeutet, dass die Anzahl unerwünschter Ereignisse in der Testgruppe größer ist als die in der Kontrollgruppe, und grün bedeutet, dass die Anzahl unerwünschter Ereignisse in der Kontrollgruppe größer ist als in der Testgruppe . Die Farbe des Kästchens und die Anzahl unerwünschter Ereignisse werden durch den P-Wert des Unterschieds zwischen den Gruppen bestimmt. Je kleiner der P-Wert und je dunkler die Farbe, desto höher ist die Signifikanz des Unterschieds zwischen den Gruppen.
Abbildung 2 Baumdiagramm
Dieser grafische Ausdruck kann dem Leser eine starke visuelle Wirkung verleihen. Der Leser kann das dunkelste Quadrat direkt sehen. Der Unterschied zwischen den Gruppen unerwünschter Ereignisse ist sehr signifikant. Dieser Unterschied wird wahrscheinlich durch die Behandlungsmaßnahmen verursacht. Darüber hinaus können die Leser auch intuitiv beobachten Informationen wie die Gesamtzahl unerwünschter Ereignisse und Unterschiede zwischen Gruppen unerwünschter Ereignisse. Die Beschaffung dieser Informationen ist einfach und direkt, was mit digitalen Tabellen nicht vergleichbar ist. Aus der Abbildung ist ersichtlich, dass die Inzidenzraten von „Erkrankungen des Nervensystems“ und „Gefäßerkrankungen“ ungefähr gleich sind, die Bedeutung des Unterschieds zwischen den Gruppen der „Gefäßerkrankungen“ jedoch viel höher ist als die der „Erkrankungen des Nervensystems“. Krankheiten“. „Gefäßerkrankungen“ beziehen sich hauptsächlich auf vier unerwünschte Ereignisse, von denen „Phlebitis“ und „Hypotonie“ in der Versuchsgruppe eine höhere Inzidenzrate aufweisen als in der Kontrollgruppe; während „Vasokonstriktion“ und „Hypertonie“ in der Versuchsgruppe eine höhere Inzidenzrate aufweisen Kontrollgruppe höher als die Versuchsgruppe.
Abbildung 2 wurde von JMP gezeichnet. In dieser Software können Sie direkt auf das gewünschte unerwünschte Ereignisfeld klicken, um eine statistische Beschreibung oder statistische Schlussfolgerung für das unerwünschte Ereignis durchzuführen und die erforderlichen spezifischen Werte zu erhalten. Die Zwecke der klinischen Forschung sind oft unterschiedlich. In praktischen Anwendungen können entsprechende Transformationen auf Basis von Abbildung 2 vorgenommen werden, beispielsweise können zwei Baumdiagramme in Gruppen ausgegeben werden usw.
3.3 Screening auf unerwünschte Ereignisse mit statistisch signifikanten Unterschieden zwischen den Gruppen
Das Screening unerwünschter Ereignisse mit statistisch signifikanten Unterschieden zwischen Gruppen und die Klärung ihrer Beziehung zu Medikamenten ist einer der Hauptzwecke der Analyse unerwünschter Ereignisse. Die Anwendung von Vulkandiagrammen kann Forschern dabei helfen, unerwünschte Ereignisse mit statistisch signifikanten Unterschieden zwischen Gruppen schnell zu finden und anschließend eine detaillierte Analyse durchzuführen Analyse dieser unerwünschten Ereignisse. In der Statistik werden Vulkandiagramme verwendet, um in großen Datensätzen in Form von Streudiagrammen schnell Unterschiede zwischen Gruppen desselben Datentyps zu identifizieren. Abbildung 3 basiert auf den oben genannten Prinzipien und hebt nicht nur die unerwünschten Ereignisse mit signifikanten Unterschieden zwischen den Gruppen hervor, sondern zeigt auch die Gesamtinzidenzrate dieser unerwünschten Ereignisse und den Risikounterschied (RD) zwischen den Gruppen an.
Die X-Achse in der Abbildung stellt den Ratenunterschied zwischen der Versuchsgruppe und der Kontrollgruppe (Versuchsgruppe – Kontrollgruppe) bei unerwünschten Ereignissen dar, und die Y-Achse stellt die statistische Signifikanz des Unterschieds zwischen den Gruppen dar. Punkte mit einem RD größer als 0 zeigen an, dass das unerwünschte Ereignis in der Testgruppe häufiger auftrat, und Punkte unter 0 zeigen an, dass das unerwünschte Ereignis in der Kontrollgruppe häufiger auftrat. Je weiter vom Punkt 0 entfernt, desto größer der Unterschied zwischen den Gruppen. Die Y-Achse stellt die Signifikanz des Unterschieds zwischen den Gruppen dar. Je größer der Wert des Punktes auf der Y-Achse ist, desto kleiner ist der P-Wert des Unterschieds zwischen den unerwünschten Ereignissen zwischen den Gruppen. Der statistisch signifikante Unterschied wird über die SAS berechnet gemischtes Modell und verwendet die statistische Methode False Discover Rate (FDR), korrigiert für mehrere Tests. Nach der Anpassung weisen unerwünschte Ereignisse oberhalb der rot gepunkteten Linie statistische Unterschiede zwischen den Gruppen auf. Die Bedeutung der Farbe der Punkte ist in der Legende dargestellt, und die Größe der Punkte stellt die Häufigkeit unerwünschter Ereignisse dar.
Abbildung 3 Vulkandiagramm, das Unterschiede bei unerwünschten Ereignissen zwischen Gruppen und die Größe der Unterschiede widerspiegelt
3.4 Das kombinierte Auftreten von Nebenwirkungen
Anhand der Vulkankarte wurde festgestellt, dass es fünf Haupttypen von unerwünschten Ereignissen gibt, auf die man sich konzentrieren muss. Derzeit müssen Forscher diese fünf unerwünschten Ereignisse häufig im Detail analysieren, einschließlich der Ableitung der Ursachen ihres Auftretens durch Beobachtung Gleichzeitigkeit unerwünschter Ereignisse. Zu diesem Zweck kann ein Venn-Diagramm oder Venn-Diagramm verwendet werden. In der Statistik ist ein Venn-Diagramm ein Diagramm, das eine geschlossene Kurve verwendet, um eine Menge und ihre Beziehungen intuitiv darzustellen.
Abbildung 4 Venn-Diagramm
3.5 Klinische Langzeit-Follow-up-Studien erfordern AE Überlebensanalyse
Bei der statistischen Analyse von unerwünschten Ereignissen können die Daten zu unerwünschten Ereignissen als Zeit-bis-zum-Ereignis-Daten für die Überlebensanalyse verwendet werden, um das Risiko des Auftretens eines unerwünschten Ereignisses bei einer Person im Laufe der Zeit zu beobachten. Es ist sehr sinnvoll, das Überlebensanalysemodell zur Bewertung des Risikos von Ereignissen zu verwenden, da die Daten zu unerwünschten Ereignissen selbst sowohl das Auftreten (mit oder ohne) als auch den Zeitpunkt des Auftretens des Ereignisses umfassen. Bei der Langzeitbehandlung wird es eine erhebliche geben Anteil der zensierten Werte, daher sollte die Überlebensanalyse verwendet werden, um die kumulative Rate unerwünschter Ereignisse zu berechnen, um eine Unterschätzung des Risikos zu vermeiden. ICH empfiehlt die Verwendung von Überlebensanalysemethoden zur Analyse von Daten zu unerwünschten Ereignissen. Ausländische Literatur hat die Bedeutung von Überlebensanalysemodellen bei der Analyse unerwünschter Ereignisse gezeigt und die Gestaltung von Überlebenskurven diskutiert. In klinischen Studien gibt es viele Arten von unerwünschten Ereignissen, und mit dieser Methode kann nur eine Überlebensanalyse für ein bestimmtes unerwünschtes Ereignis durchgeführt werden, das sich darauf konzentriert.
Die Analyse unerwünschter Ereignisse konzentriert sich auf die Beziehung zwischen dem Zeitpunkt unerwünschter Ereignisse und dem Zeitpunkt der Medikamenteneinnahme. Abbildung 5 ist die Kaplan-Meier-Kurve des Auftretens von Venenentzündungen in den beiden Gruppen. Die Zahlen am unteren Rand der Abbildung stellen die dar Anzahl der Personen zu Beginn jedes Besuchs. Das „+“ zeigt an, dass zu diesem Zeitpunkt zensierte Fälle vorliegen, und 95 %-Konfidenzintervalle sind über und unter der Kurve eingezeichnet. Wenn die beiden Kurven sehr nahe beieinander liegen und dann das Konfidenzintervall gezeichnet wird, ist es schwierig, die beiden Kurven zu unterscheiden. Um die Grafik einfach und leicht zu unterscheiden zu halten, wird empfohlen, die folgenden Methoden anzuwenden: 1. Verwenden Sie Standardfehler anstelle des 95 %-Konfidenzintervalls, oder zeichnen Sie einfach den Standardfehler über der Kurve. 2. Verschieben Sie die Kurve der Versuchsgruppe nach links und die Kurve der Placebogruppe nach rechts, sodass die glaubwürdigen Intervalle der beiden Kurven gestaffelt sind. 3. Zeichnen Sie nicht mehr die glaubwürdigen Intervalle. Markieren Sie HR und sein Konfidenzintervall oder der P-Wert des Log-Rank-Tests können verwendet werden.
Abbildung 5 Kaplan-Meier-Kurve der Zeit bis zum Auftreten einer Venenentzündung
Aus der Abbildung ist ersichtlich, dass Venenentzündungen innerhalb von 17 Tagen nach Beginn der Studie auftraten, hauptsächlich innerhalb der ersten 14 Tage, was mit der Medikationszeit der Studie übereinstimmt, und die Häufigkeit von Venenentzündungen in der Testgruppe hoch war schneller als in der Placebogruppe, was darauf hindeutet, dass dieses Medikament während der Anwendung eine Venenentzündung auslösen kann.
Zusätzlich zur Überlebensfunktion kann die Risikofunktion auch mithilfe der Lebenstabellenmethode in der Überlebensanalyse berechnet werden. Abbildung 6 zeigt die Risikofunktion einer Venenentzündung während der Nachuntersuchung. Ebenso wird die anfängliche Mitarbeiterzahl unterhalb des Diagramms markiert und der Standardfehler auf der Kurve aufgetragen. Das Diagramm wird mit der Lebenstabellenmethode berechnet und zwei Tage werden als Intervall festgelegt. Die Risikorate jedes Intervalls ist die Risikorate in der Mitte des Intervalls. Diese Grafik spiegelt direkt das Risiko einer Venenentzündung bei Probanden zu verschiedenen Zeitpunkten nach der Einnahme des Arzneimittels wider. Es ist zu beachten, dass bei der Sterbetafelmethode in SAS davon ausgegangen wird, dass alle zensierten Fälle in der Mitte des Zeitintervalls auftreten, was bedeutet, dass die zensierten Fälle nur die Hälfte des Zeitintervalls durchlaufen Zu Beginn des Zeitraums werden die zensierten Fälle mit 0,5 multipliziert. Dies führt dazu, dass die Anzahl der Personen zu Beginn des Zeitraums keine ganze Zahl ist.
Abbildung 6 Diagramm der Risikofunktion für unerwünschte Ereignisse
Bei der Bewertung unerwünschter Ereignisse in klinischen Studien mit Langzeitbeobachtung wird empfohlen, die beiden oben genannten Zahlen zu verwenden.
4. diskutieren
Es gibt viele Möglichkeiten, unerwünschte Ereignisse in klinischen Studien zu analysieren. Dieser Artikel versucht, sie aus verschiedenen Blickwinkeln zu analysieren und darzustellen, kann aber dennoch nicht alles abdecken. Die oben genannten 6 Bilder können nicht nur für die im Artikel gezeigten Analysezwecke verwendet werden. Beispielsweise werden wir in klinischen Studien auf die Frage stoßen: „Wenn der Patient X Monate lang ohne unerwünschte Ereignisse behandelt wurde, können wir dann unsere Wachsamkeit lockern?“ Wie lange müssen wir sie aufrechterhalten? „Wachsamkeit?“ Entsprechend diesem Bedarf kann Abbildung 5 verwendet werden, um ein Risikofunktionsdiagramm des ersten Auftretenszeitpunkts unerwünschter Ereignisse zu erstellen, und dann kann anhand der Abbildung beobachtet werden, dass die Risikorate sinkt auf 0 nach X Monaten, also innerhalb von X Monaten. Seien Sie wachsam. Kurz gesagt, im Prozess der visuellen Analyse unerwünschter Ereignisse muss der Zweck der Visualisierung mit den Eigenschaften der Grafiken kombiniert werden, um die am besten geeigneten Grafiken auszuwählen.
Es ist üblich, dass die Häufigkeit unerwünschter Ereignisse in einer der beiden Gruppen klinischer Studien 0 beträgt. Für diese Art von Daten besteht eine übliche Methode darin, zu jedem Raster 0,5 zu addieren und dann den RR oder die Risikodifferenz (RD) zu berechnen. . In diesem Artikel wird die Kursdifferenz für Statistiken verwendet.
Bei der Analyse unerwünschter Ereignisse sollten auch einige potenzielle Einflussfaktoren unerwünschter Ereignisse berücksichtigt werden, wie z. B. Krankheitsverlauf, Alter, Geschlecht, Schwere der Erkrankung, Dosierung von Medikamenten usw. Mithilfe der logistischen Regressionsanalyse können relevante Faktoren wie z Kovariaten zur Berechnung des OR-Werts. Verwenden Sie die in Abbildung 1 dargestellten OR-Werte. Die drei Merkmale unerwünschter Ereignisse: Die Häufigkeit von 0 hat einen großen Anteil, die Varianz der Häufigkeit unerwünschter Ereignisse ist größer als der Mittelwert und es kommt zu einer Häufung unerwünschter Ereignisse, dh die Wahrscheinlichkeit eines weiteren unerwünschten Ereignisses ändert sich nach einem unerwünschten Ereignis auftritt, machen Sie es besser geeignet, negative Ereignisse zu verwenden. Zur Anpassung des Modells wurde eine binomiale Regression verwendet. Wenn die logistische Regression nicht anwendbar ist, kann daher das negative binomiale Regressionsmodell in Betracht gezogen werden.
Wenn in klinischen Studien statistische Tests zu Gruppenunterschieden bei unerwünschten Ereignissen durchgeführt werden, muss das Problem mehrerer Vergleiche berücksichtigt werden, um falsch positive Fehler zu reduzieren. Herkömmliche Mehrfachvergleiche basieren auf der Kontrolle der Gesamtfehlerrate vom Typ I, aber wenn zu viele Gruppen vorhanden sind, sind die Ergebnisse zu konservativ. Die Methode, die auf der Kontrolle der Fehlerrate positiver Ergebnisse basiert, kann nicht nur eine höhere Testleistung, sondern auch eine bessere Kontrolle erzielen die Gesamtfehlerrate vom Typ I. Fehlerrate.
5. Zusammenfassen
Bevor ein neues Arzneimittel auf den Markt kommt, muss dessen Wirksamkeit und Sicherheit durch wissenschaftliche, standardisierte klinische Studien gemäß den GCP-Anforderungen bestätigt werden. Die Analyse unerwünschter Ereignisse ist ein wichtiger Aspekt der Sicherheitsbewertung und daher besonders wichtig. Die aktuelle Analyse unerwünschter Ereignisse ist jedoch nicht perfekt. Dies hängt natürlich auch mit den Merkmalen der Sicherheitsanalyse zusammen, da sich die Sicherheitsbewertung von der Wirksamkeitsbewertung unterscheidet. Für die Wirksamkeitsbewertung müssen die Endpunkte klinischer Studien im Forschungsplan klar definiert werden im Voraus. Hypothesentests vergleichen Ergebnisse zwischen verschiedenen Gruppen, um sich auf die durchschnittliche Reaktion der Zielpopulation zu konzentrieren; Sicherheitsendpunkte werden normalerweise nicht im Voraus festgelegt und Sicherheitsanalysen sind in der Regel explorativer Natur. Im Vergleich zur klinischen Wirksamkeitsanalyse wird der Durchschnittswert bewertet; die Sicherheitsbewertung konzentriert sich mehr auf individuelle Reaktionen. Dies bedeutet, dass die Analyse unerwünschter Ereignisse hauptsächlich in Form einer statistischen Beschreibung durchgeführt wird.
Allerdings basiert die aktuelle statistische Beschreibung überwiegend auf Tabellen. Die große Anzahl an Tabellen erschwert eine effektive Informationsvermittlung. Zur Analyse unerwünschter Ereignisse wird die visuelle Methode verwendet, die nicht nur prägnant ist und klare Zielanweisungen enthält, sondern auch relevante Hauptstatistiken in Grafiken integriert, um die Kommunikationseffizienz zu verbessern und Forschungs- und Entwicklungszeit zu sparen. Daher wird bei der Analyse unerwünschter Ereignisse in klinischen Studien der Einsatz visueller Analysemethoden empfohlen, um potenzielle Sicherheitssignale durch die Erstellung verschiedener statistischer Grafiken zu ermitteln.
