Uno de los propósitos de diversos estudios clínicos antes y después del lanzamiento de nuevos medicamentos es la evaluación de la seguridad de los mismos, cuyos indicadores incluyen la medición de los signos vitales, pruebas de laboratorio y observación de eventos adversos. El análisis actual de eventos adversos se limita a describir la incidencia de eventos adversos y enumerar una lista de eventos adversos que aún no pueden satisfacer las necesidades de evaluación de seguridad en la investigación clínica. Este artículo intenta introducir un método visual en el análisis de eventos adversos desde la perspectiva de la descripción estadística. Convierte los datos observados de eventos adversos en imágenes y gráficos estáticos o dinámicos, descubre señales de seguridad de los medicamentos ocultas en los datos y proporciona ayuda para comprender los datos, analizarlos, formar conceptos y encontrar patrones. Este artículo muestra un total de 6 tipos de gráficos: diagrama de bosque, diagrama de árbol, diagrama de volcán, diagrama de Venn, diagrama de función de supervivencia y diagrama de función de riesgo. Discutiremos el diseño gráfico y la interpretación con base en el propósito del análisis de eventos adversos.
1. Antecedentes de la investigación
1.1 Definición de evento adverso
Un evento adverso (EA) se define como un evento médico adverso que ocurre después de que un paciente o sujeto de un ensayo clínico recibe un medicamento, pero no necesariamente tiene una relación causal con el medicamento. Entre ellos, los eventos adversos específicos que ocurren durante los ensayos clínicos, como requerir hospitalización, prolongar la hospitalización, causar discapacidad, afectar la capacidad laboral, poner en peligro la vida o la muerte y causar malformaciones congénitas, se definen como eventos adversos graves (SAE). Durante el uso normal de medicamentos en las dosis prescritas, los eventos adversos que son dañinos pero no esperados y que tienen una relación causal con el uso del medicamento se denominan reacciones adversas al medicamento (reacciones adversas, ADR).
1.2 Registro de información de eventos adversos.
Existen estándares establecidos para registrar eventos adversos en ensayos clínicos y actualmente se recomienda utilizar la Asociación de Estándares de Intercambio de Datos Clínicos ( Consorcio de estándares de intercambio de datos clínicos , CDISC) estándares propuestos. Estándares de adquisición de datos clínicos en CDISC ( Armonización de estándares de adquisición de datos clínicos , CDASH) señaló que la recopilación de eventos adversos debe incluir el siguiente contenido: nombre del evento adverso, hora de inicio, hora de finalización, si el evento adverso es grave, relación con el medicamento, medidas tomadas, resultado y gravedad. Información tal como clasificación de eventos adversos, patrones de eventos adversos, codificación de eventos adversos y clasificación del sistema de eventos adversos se puede recopilar selectivamente según sea necesario.
1.3 Análisis de eventos adversos
El método actual más simple para analizar eventos adversos se basa en la tasa bruta obtenida al dividir el número de pacientes que experimentaron un evento adverso por el número total de pacientes que recibieron el tratamiento del estudio. La tasa aproximada puede reflejar la situación básica de ocurrencia de eventos adversos, pero es difícil reflejar los detalles y características de los eventos adversos. Otro inconveniente del cálculo de la tasa aproximada es que no se tiene en cuenta el tiempo de exposición. Para tener en cuenta el tiempo de exposición, podemos examinar los eventos por unidad de tiempo de exposición. Las ocurrencias se definen como la relación entre el número de ocurrencias de un evento específico y el tiempo total de exposición de cada paciente desde el momento de ocurrencia o el final. del juicio. La práctica convencional de analizar los eventos adversos en general o individualmente no puede obtener fácilmente una imagen completa de la seguridad. Algunos académicos han propuesto clasificar los datos de seguridad según los sistemas del cuerpo. El formato para enumerar los eventos adversos proporcionado en ICH-E3 requiere no solo describir la experiencia total de eventos adversos, sino también enumerar todos los eventos adversos. Cada evento adverso debe enumerarse en la tabla estadística, y se debe enumerar el número y la tasa correspondientes de cada grupo; los eventos adversos también deben clasificarse según los sistemas corporales; se debe distinguir si los eventos adversos están relacionados con el tratamiento del estudio; si Si es necesario, los eventos adversos también deben clasificarse según la gravedad de los mismos. Se deben describir en detalle los eventos adversos con mayor incidencia y mayores diferencias entre grupos.
1.4 Evaluación visual de eventos adversos.
El análisis sistemático y completo de eventos adversos se lleva a cabo mediante algunos métodos visuales. Los gráficos pueden transmitir de manera concisa varios aspectos de la información, especialmente basados en algunas nuevas tecnologías desarrolladas en los últimos años, como diagramas de bosques, diagramas de árboles, diagramas de volcanes, diagramas de Webster, etc. Los gráficos transmiten información de manera más efectiva que las tablas. Además, los gráficos pueden integrar descripciones estadísticas de datos con sus correspondientes estadísticas. En los ensayos clínicos exploratorios, los gráficos pueden ilustrar el descubrimiento de señales de seguridad anormales y, en los ensayos clínicos confirmatorios, los gráficos pueden ilustrar nuestra interpretación y elaboración de problemas de seguridad conocidos.
La representación visual de eventos adversos tiene muchas ventajas. En primer lugar, reduce la probabilidad de que se pierdan señales y aumenta la probabilidad de una detección temprana. En segundo lugar, desde un punto de vista fisiológico humano, los gráficos estimulan los diversos potenciales del ojo humano: reconocimiento y procesamiento rápidos y de alta frecuencia, reconocimiento y asociación de contenido relevante, y logran el objetivo de procesar información de forma temporal y sin esfuerzo. Cuando se presenta un gráfico, puede entrar directamente en el espacio psicológico de las personas sin mucha explicación ni proceso de razonamiento. En tercer lugar, los gráficos bien diseñados mejoran la capacidad del estadístico para comunicarse con otros colegas del equipo del proyecto de investigación clínica, incluidos los médicos. Cuarto, los gráficos estadísticos no sólo pueden transmitir información de manera más rápida y efectiva, sino también hacer que la información transmitida por gráficos sea más aceptable para quienes no son estadísticos y no participan en el diseño y expresión de tablas de resultados estadísticos. La visualización de resultados estadísticos puede mejorar la calidad de la colaboración durante los ensayos clínicos y acortar el tiempo y la toma de decisiones, especialmente cuando los problemas de investigación son complejos. Algunos autores han escrito específicamente sobre diseño gráfico.
La evaluación visual de eventos adversos debe tener los siguientes elementos clave: 1. Integrar las estadísticas necesarias en el gráfico, 2. Agregar líneas indicadoras apropiadas al gráfico, 3. El gráfico puede comparar visualmente las diferencias entre el grupo de prueba y el grupo de control. , 4. Facilitar la comparación entre eventos adversos, 5. El gráfico debe resaltar los eventos adversos que requieren atención.
- Fuentes de datos y software de dibujo:
Los datos de este estudio provienen de un ensayo clínico de fase III, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, para el tratamiento de pacientes con hemorragia subaracnoidea. El mecanismo de acción del fármaco evaluado es principalmente inhibir la contracción del músculo liso y dilatar los vasos sanguíneos mediante el bloqueo del calcio. canales. Se inscribieron en el estudio un total de 906 pacientes, incluidos 449 pacientes en el grupo del medicamento y 457 pacientes en el grupo del placebo. Los factores que pueden afectar el pronóstico estuvieron equilibrados entre los dos grupos. Los pacientes de ambos grupos continuaron tomando el medicamento durante 14 días, 0.15 mg/Kg/hr por día, y se les dio seguimiento durante 120 días de resultados de observación.
JMP Clinical es un software estadístico desarrollado específicamente para el análisis de datos de ensayos clínicos. Utiliza el formato de datos CDISC estándar, combina métodos estadísticos avanzados con ricos gráficos interactivos y proporciona potentes capacidades de análisis estadístico en un entorno fácil de usar. El propio SAS también tiene capacidades de dibujo. Todos los gráficos dibujados en este artículo utilizan SAS y JMP Clinical.
3. Representación visual de eventos adversos.
3.1 Describir la incidencia de eventos adversos y riesgos relativos entre grupos ( Riesgo relativo, RR )
La tasa de incidencia de eventos adversos es la medida más comúnmente utilizada para describir la aparición de eventos adversos, y el RR refleja la diferencia en la incidencia de eventos adversos entre los grupos de control de combinación del ensayo. Utilizando el principio del diagrama de bosque, la tasa de incidencia de eventos adversos, RR y su intervalo de confianza del 95% se integran en una sola figura. Se puede observar la tasa de incidencia de eventos adversos en cada grupo y se puede inferir el grupo con base en el RR. y su intervalo de confianza del 95%. Si las diferencias entre los dos son estadísticamente significativas y las comparaciones entre diferentes tipos de eventos adversos también se pueden realizar de forma longitudinal. De acuerdo con el propósito de la investigación, los eventos adversos se clasifican según ciertas reglas en el diagrama del bosque, que puede mostrar de manera intuitiva y destacada los eventos adversos que requieren mayor atención. Por ejemplo, en la investigación clínica, el propósito es describir eventos adversos con una alta incidencia y deben clasificarse de alta a baja incidencia.
Durante el estudio se observaron un total de 201 eventos adversos. , Este artículo selecciona eventos adversos con una tasa de incidencia ≥5% en el grupo de ensayo y dibuja la Figura 1 en orden de incidencia de mayor a menor. Los puntos de dispersión en el panel izquierdo de la figura representan la frecuencia de eventos adversos, el triángulo rojo representa el grupo de prueba y los puntos azules representan el grupo de control; el panel derecho representa el RR del grupo de prueba de eventos adversos en relación con el control. grupo y su intervalo de confianza del 95%. La escala en el eje X es log. 2 Conversión, la posición de la línea de puntos es la escala 0, lo que equivale a RR = 2 0 =1; la posición de la escala 1 equivale a RR=2 1 =2, y así sucesivamente. Se puede observar en la figura que los eventos adversos con mayores tasas de incidencia en el grupo de prueba que en el grupo control y con diferencias estadísticamente significativas son "flebitis", "orina isotónica", "hipotensión" y "edema pulmonar"; en el En el grupo control, los eventos adversos con mayor tasa que el grupo experimental y con diferencias estadísticamente significativas fueron "hipertensión", "vasoconstricción" e "hiponatremia".
Al dibujar de acuerdo con el principio del diagrama de bosque, cada evento adverso debe tratarse como una columna y puede haber cientos de eventos adversos en un ensayo clínico. Por lo tanto, en aplicaciones prácticas, algunos eventos adversos deben seleccionarse con fines de visualización. , los criterios de selección deben considerarse cuidadosamente. En este artículo se seleccionan eventos adversos comunes con una tasa de incidencia ≥5%. Hay otro problema en esta selección: puede haber algunos eventos adversos con una tasa de incidencia <5%, pero la diferencia entre los grupos es estadísticamente significativa. Si se basa en la tasa de incidencia, el cribado puede pasar por alto dichos eventos adversos.
Figura 1 Gráfico de incidencia de eventos adversos y riesgo relativo
3.2 Describir la clasificación de los sistemas corporales, el número de eventos adversos y las diferencias entre los grupos.
La clasificación sistemática de eventos adversos es una parte necesaria del análisis de eventos adversos. Actualmente, la incidencia de eventos adversos de cada sistema a menudo se describe en tablas. Se pueden usar diagramas de árbol para clasificar sistemáticamente los eventos adversos, la incidencia de cada evento adverso y la Estadísticas de diferencias entre grupos. Significado integrado en una imagen. El diagrama de árbol es una tecnología representativa basada en la tecnología de visualización de jerarquías. Su idea básica es dividir el espacio de datos de n dimensiones en varios subespacios, y estos subespacios todavía están organizados en una estructura jerárquica y representados gráficamente.
La figura 2 se dibuja basándose en los principios anteriores. Cada cuadrado de la figura representa un evento adverso. Los eventos adversos para el mismo sistema se agrupan y se etiquetan de forma semitransparente con el nombre de clasificación del sistema. El tamaño del cuadro es proporcional al número de dichos eventos adversos. Cuanto más grande es el cuadro, mayor es el número total de dichos eventos adversos. Por el contrario, cuanto más pequeño es el cuadro, menor es el número de dichos eventos adversos. El color del cuadrado es rojo, lo que significa que la cantidad de eventos adversos en el grupo de prueba es mayor que la del grupo de control, y verde significa que la cantidad de eventos adversos en el grupo de control es mayor que la del grupo de prueba. . El color del cuadro y el número de eventos adversos están determinados por el valor P de la diferencia entre los grupos. Cuanto menor sea el valor P y más oscuro sea el color, mayor será la importancia de la diferencia entre los grupos.
Figura 2 Diagrama de árbol
Esta expresión gráfica puede brindar a los lectores un fuerte impacto visual. Los lectores pueden ver directamente el cuadrado más oscuro. La diferencia entre los grupos de eventos adversos es muy significativa. Es probable que esta diferencia se deba a las medidas de tratamiento. Además, los lectores también pueden observar intuitivamente información como el número total de eventos adversos y diferencias entre grupos de eventos adversos, la obtención de esta información es sencilla y directa, incomparable con las tablas digitales. En la figura se puede observar que las tasas de incidencia de "enfermedades del sistema nervioso" y "enfermedades vasculares" son aproximadamente las mismas, pero la importancia de la diferencia entre los grupos de "enfermedades vasculares" es mucho mayor que la de las "enfermedades del sistema nervioso". enfermedades". "Enfermedad vascular" se refiere principalmente a cuatro eventos adversos, entre los cuales "flebitis" e "hipotensión" tienen una tasa de incidencia mayor en el grupo experimental que en el grupo control; mientras que "vasoconstricción" e "hipertensión" tienen una tasa de incidencia mayor en el grupo grupo de control mayor que el grupo experimental.
La Figura 2 fue dibujada por JMP. En este software, puede hacer clic directamente en el cuadro de evento adverso de interés para realizar una descripción estadística o inferencia estadística sobre el evento adverso para obtener los valores específicos requeridos. Los propósitos de la investigación clínica a menudo son diferentes. En aplicaciones prácticas, se pueden realizar transformaciones apropiadas sobre la base de la Figura 2, por ejemplo, se pueden generar dos diagramas de árbol en grupos, etc.
3.3 Cribado de eventos adversos con diferencias estadísticamente significativas entre grupos
Uno de los objetivos principales del análisis de eventos adversos es detectar eventos adversos con diferencias estadísticamente significativas entre grupos y aclarar su relación con la medicación. La aplicación de gráficos de volcanes puede ayudar a los investigadores a encontrar rápidamente eventos adversos con diferencias estadísticamente significativas entre grupos y luego realizar un análisis detallado. análisis de estos eventos adversos. En estadística, los diagramas de volcanes se utilizan para identificar rápidamente diferencias entre grupos del mismo tipo de datos en grandes conjuntos de datos en forma de diagramas de dispersión. Al dibujar la Figura 3 con base en los principios anteriores, no solo resalta los eventos adversos con diferencias significativas entre los grupos, sino que también muestra la tasa de incidencia general de estos eventos adversos y la diferencia de riesgo (RD) entre los grupos.
El eje X en la figura representa la diferencia en la tasa de eventos adversos entre el grupo experimental y el grupo de control (grupo experimental - grupo de control), y el eje Y representa la significación estadística de la diferencia entre los grupos. Los puntos con un RD mayor que 0 indican que el evento adverso ocurrió con mayor frecuencia en el grupo de prueba, y los puntos menores que 0 indican que el evento adverso ocurrió con mayor frecuencia en el grupo de control. Cuanto más lejos del punto 0, mayor es la diferencia entre los grupos. El eje Y representa la importancia de la diferencia entre grupos. Cuanto mayor es el valor del punto en el eje Y, menor es el valor P de la diferencia entre los eventos adversos entre grupos. La diferencia estadísticamente significativa se calcula mediante el SAS modelo mixto y utiliza el método estadístico Tasa de descubrimiento falso (FDR) corregido para pruebas múltiples. Después del ajuste, los eventos adversos por encima de la línea de puntos roja tienen diferencias estadísticas entre los grupos. El significado del color de los puntos es el que se muestra en la leyenda y el tamaño de los puntos representa la incidencia de eventos adversos.
Figura 3 Gráfico del volcán que refleja las diferencias en eventos adversos entre grupos y el tamaño de las diferencias
3.4 La aparición combinada de reacciones adversas.
A través del mapa de volcanes, se observó que hay cinco tipos principales de eventos adversos en los que es necesario centrarse. En este momento, los investigadores a menudo necesitan analizar estos cinco eventos adversos en detalle, incluida la inferencia de las causas de su aparición mediante la observación de la simultaneidad de eventos adversos. Para ello se puede utilizar un diagrama de Venn o diagrama de Venn. En estadística, un diagrama de Venn es una gráfica que utiliza una curva cerrada para representar intuitivamente un conjunto y sus relaciones.
Figura 4 diagrama de Venn
3.5 Los estudios clínicos de seguimiento a largo plazo requieren AE análisis de supervivencia
En el análisis estadístico de eventos adversos, para observar el riesgo de que un sujeto ocurra un evento adverso a lo largo del tiempo, los datos de eventos adversos se pueden usar como datos de tiempo transcurrido hasta el evento para el análisis de supervivencia. Es muy apropiado utilizar el modelo de análisis de supervivencia para evaluar el riesgo de eventos, porque los datos de eventos adversos en sí incluyen tanto la ocurrencia (con o sin) como el momento en que ocurrió el evento. En el tratamiento a largo plazo, habrá un considerable proporción de valores censurados, por lo que se debe utilizar el análisis de supervivencia para calcular la tasa acumulada de eventos adversos para evitar la subestimación del riesgo. ICH recomienda el uso de métodos de análisis de supervivencia para analizar datos de eventos adversos. La literatura extranjera ha demostrado la importancia de los modelos de análisis de supervivencia en el análisis de eventos adversos y ha discutido el diseño de curvas de supervivencia. Hay muchos tipos de eventos adversos en los estudios clínicos y este método solo puede realizar análisis de supervivencia en un evento adverso determinado que se centra en él.
El análisis de los eventos adversos se centra en la relación entre el tiempo de los eventos adversos y el tiempo de la medicación. La Figura 5 es la curva de Kaplan-Meier del tiempo de aparición de la flebitis en los dos grupos. Los números en la parte inferior de la figura representan el número de personas al inicio de cada visita. El “+” indica que hay casos censurados en este momento, y se dibujan intervalos de confianza del 95% por encima y por debajo de la curva. Si las dos curvas están muy cerca y luego dibuja el intervalo de confianza, será difícil distinguir las dos curvas. Para mantener el gráfico simple y fácil de distinguir, se recomienda adoptar los siguientes métodos: 1. Utilice el error estándar en lugar del intervalo de confianza del 95%, o simplemente Dibuje el error estándar encima de la curva 2. Mueva la curva del grupo experimental hacia la izquierda y la curva del grupo placebo hacia la derecha para que los intervalos creíbles de las dos curvas queden escalonados. 3. Ya no se dibujan intervalos creíbles. Se puede marcar HR y su intervalo de confianza o el valor P de la prueba de rango logarítmico.
Figura 5 Curva de Kaplan-meier del tiempo hasta la aparición de flebitis
Se puede ver en la figura que la flebitis ocurrió dentro de los 17 días posteriores al inicio del estudio, principalmente dentro de los primeros 14 días, lo cual es consistente con el tiempo de medicación del estudio, y la tasa de aparición de flebitis en el grupo de prueba fue mucho más rápido que en el grupo placebo, lo que sugiere que este medicamento puede inducir flebitis durante su uso.
Además de la función de supervivencia, la función de riesgo también se puede calcular mediante el método de la tabla de vida en el análisis de supervivencia. La Figura 6 muestra la función de riesgo de flebitis durante el seguimiento. Asimismo, el recuento inicial está marcado debajo del gráfico y el error estándar se traza en la curva. El gráfico se calcula utilizando el método de la tabla de vida y se establecen dos días como intervalo. La tasa de riesgo de cada intervalo es la tasa de riesgo en el punto medio del intervalo. Este gráfico refleja directamente el riesgo de flebitis en sujetos en diferentes momentos después de tomar el fármaco. Cabe señalar que dado que el método de la tabla de vida en SAS supone que todos los casos censurados ocurren en el punto medio del intervalo de tiempo, lo que equivale a que los casos censurados solo experimenten la mitad del intervalo de tiempo, al calcular el número de personas en el Al inicio del período, los casos censurados Multiplicar por 0,5. Esto dará como resultado que el número de personas al comienzo del período no sea un número entero.
Figura 6 Diagrama de función de riesgo de evento adverso
En la evaluación de eventos adversos en ensayos clínicos con seguimiento a largo plazo, se recomienda utilizar las dos cifras anteriores.
4. conversar
Hay muchas direcciones para analizar los eventos adversos en los ensayos clínicos, este artículo intenta analizarlos y mostrarlos desde múltiples ángulos, pero aún no puede cubrirlos todos. Las 6 imágenes anteriores no solo se pueden utilizar para los fines de análisis que se muestran en el artículo. Por ejemplo, en los ensayos clínicos, nos encontraremos con la pregunta "Si el paciente ha sido tratado durante X meses sin eventos adversos, ¿podemos relajar nuestra vigilancia? ¿Cuánto tiempo debemos mantenerla?" ¿vigilancia?" De acuerdo con esta necesidad, la Figura 5 se puede utilizar para hacer un diagrama de función de riesgo del primer momento de aparición de eventos adversos, y luego se puede observar en la figura que la tasa de riesgo cae. a 0 después de X meses, es decir, dentro de X meses Esté alerta. En definitiva, en el proceso de análisis visual de eventos adversos, se debe combinar el propósito de la visualización con las características de los gráficos para seleccionar los gráficos más adecuados.
Es común que la frecuencia de eventos adversos en uno de los dos grupos de ensayos clínicos sea 0. Para este tipo de datos, un método común es sumar 0,5 a cada cuadrícula y luego calcular el RR o diferencia de riesgo (DR). . En este artículo, la diferencia de tasas se utiliza para las estadísticas.
En el análisis de eventos adversos, también se deben considerar algunos factores potenciales que influyen en los eventos adversos, como el curso de la enfermedad, la edad, el sexo, la gravedad de la enfermedad, la dosis del medicamento, etc. El análisis de regresión logística se puede utilizar para utilizar factores relevantes como covariables para calcular el valor O. Utilice los valores OR trazados en la Figura 1. Las tres características de los eventos adversos: la frecuencia 0 tiene una gran proporción, la varianza de la frecuencia de los eventos adversos es mayor que la media y se produce la agrupación de eventos adversos, es decir, la probabilidad de otro evento adverso cambia después de un evento adverso. Esto hace que sea más adecuado utilizar eventos negativos. Se utilizó la regresión binomial para ajustar el modelo. Por lo tanto, cuando la regresión logística no es aplicable, se puede considerar el modelo de regresión binomial negativa.
Si se realizan pruebas estadísticas sobre las diferencias entre grupos en eventos adversos en los ensayos clínicos, se debe tener en cuenta el problema de las comparaciones múltiples para reducir los errores de falsos positivos. Las comparaciones múltiples tradicionales se basan en controlar la tasa de error total tipo I, pero los resultados son demasiado conservadores cuando hay demasiados grupos. El método basado en controlar la tasa de error de los resultados positivos no solo puede obtener un mayor rendimiento de la prueba, sino también un mejor control. la tasa total de error tipo I. Tasa de error.
5. Resumir
Antes de que un nuevo medicamento salga al mercado, su eficacia y seguridad deben confirmarse mediante ensayos clínicos científicos estandarizados de acuerdo con los requisitos de las BPC. El análisis de eventos adversos es un aspecto importante de la evaluación de seguridad, por lo que es particularmente importante. Sin embargo, el análisis actual de eventos adversos no es perfecto. Por supuesto, esto también está relacionado con las características del análisis de seguridad, porque la evaluación de seguridad es diferente de la evaluación de efectividad. Para la evaluación de efectividad, los criterios de valoración del ensayo clínico deben estar claramente definidos en el plan de investigación. Las pruebas de hipótesis comparan resultados entre diferentes grupos para centrarse en la respuesta promedio de la población objetivo; los criterios de valoración de seguridad generalmente no se determinan de antemano y el análisis de seguridad tiende a ser de naturaleza exploratoria. En comparación con el análisis de eficacia clínica, se valora el valor promedio; la evaluación de seguridad se centra más en las respuestas individuales. Esto determina que el análisis de eventos adversos se realice principalmente en forma de descripción estadística.
Sin embargo, la descripción estadística actual se basa principalmente en cuadros. El gran número de cuadros dificulta la transmisión eficaz de la información. El método visual se utiliza para analizar eventos adversos, que no solo es conciso y tiene instrucciones claras, sino que también integra estadísticas principales relevantes en gráficos para mejorar la eficiencia de la comunicación y ahorrar tiempo de investigación y desarrollo. Por ello, en el análisis de eventos adversos en ensayos clínicos, se recomienda utilizar métodos de análisis visual para descubrir posibles señales de seguridad mediante la elaboración de diferentes gráficos estadísticos.
