新薬の発売前後に行われるさまざまな臨床試験の目的の一つが医薬品の安全性評価であり、安全性評価の指標としてバイタルサインの測定、臨床検査、有害事象の観察などが挙げられます。現在の有害事象の分析は、有害事象の発生率の説明と有害事象のリストの列挙に限定されており、臨床研究における安全性評価のニーズをまだ満たすことはできません。この記事では、統計的記述の観点から有害事象の分析に視覚的な手法を導入することを試みます。観察された有害事象のデータを静的または動的な画像やグラフィックに変換し、データに隠された医薬品の安全性シグナルを発見し、データの理解、データの分析、概念の形成、パターンの発見を支援します。本稿では森林図、樹木図、火山図、ベン図、生存関数図、リスク関数図の計6種類のグラフィックを表示し、有害事象分析の目的に応じたグラフィックデザインと解釈について解説します。
1. 研究の背景
1.1有害事象の定義
有害事象 (AE) は、患者または臨床試験の被験者が薬剤を投与された後に発生する、必ずしも薬剤との因果関係を持たない有害な医療事象として定義されます。このうち、入院を要する、入院が長くなる、障害を引き起こす、労働能力に影響を与える、生死を危険にさらす、先天性奇形を引き起こすなど、臨床試験中に発生する特定の有害事象を重篤な有害事象（SAE）と定義しています。医薬品を処方された用量で通常に使用する際に、有害ではあるが予期されず、医薬品の使用と因果関係がある有害事象のことを薬物副作用（副作用、ADR）といいます。
1.2有害事象情報の記録
臨床試験における有害事象の記録には確立された基準があり、現在は Clinical Data Exchange Standards Association (Clinical Data Exchange Standards Association) を使用することが推奨されています。臨床データ交換標準コンソーシアム、CDISC) 規格が提案されました。 CDISC における臨床データ収集基準 (臨床データ取得基準の調和、CDASH）は、有害事象の収集には次の内容を含める必要があると指摘しました：有害事象の名前、開始時刻、終了時刻、有害事象が重篤かどうか、薬剤との関係、講じられた措置、結果および重症度。有害事象分類、有害事象パターン、有害事象コーディング、有害事象システム分類などの情報を必要に応じて選択的に収集できます。
1.3有害事象の分析
有害事象を分析する現在の最も単純な方法は、有害事象を経験した患者数を研究治療を受けた患者の総数で割ることによって得られる粗率に基づいています。概算率は、有害事象の発生の基本的な状況を反映することはできますが、有害事象の詳細や特徴を反映するのは困難であり、また、概算率の計算には暴露時間が考慮されていないという欠点もあります。曝露時間を考慮するため、単位曝露時間当たりのイベントを調べることができます。発生率は、発生時または終了時から各患者の曝露の合計時間に対する特定のイベントの発生回数の比率として定義されます。裁判のこと。有害事象を一般的または個別に分析する従来の手法では、安全性の全体像を簡単に把握することはできず、一部の学者は安全性データを身体システムに応じて分類することを提案しています。 ICH-E3 に記載されている有害事象をリストする形式では、有害事象の経験全体を説明するだけでなく、すべての有害事象をリストすることも必要です。各有害事象を統計表に記載し、各グループの対応する数と割合を記載する必要があります。また、有害事象は身体系に従って分類する必要があります。有害事象が研究治療に関連するかどうかを区別する必要があります。必要に応じて、有害事象もその重症度に従って分類する必要があります。発現率が高く、グループ間の差異が大きい有害事象については、詳細に説明する必要があります。
1.4有害事象の視覚的評価
体系的かつ包括的な有害事象分析は、いくつかの視覚的手法を通じて実行され、グラフィックスは、特に近年開発された森林図、樹木図、火山図、ウェブスター図などのいくつかの新技術に基づいて、情報のさまざまな側面を簡潔に伝えることができます。グラフィックは表よりも効果的に情報を伝えます。さらに、グラフィックスは、データの統計的記述を対応する統計と統合できます。探索的臨床試験では、グラフィックは異常な安全性シグナルの発見を示すことができ、確認的臨床試験では、グラフィックは既知の安全性問題の解釈と詳細を示すことができます。
有害事象の視覚的表現には多くの利点があります。まず、信号の欠落の可能性が減り、早期検出の可能性が高まります。第 2 に、人間の生理学的観点から、グラフィックスは人間の目のさまざまな可能性 (高速、高頻度の認識と処理、関連コンテンツの認識と関連付け) を刺激し、一時的かつ楽に情報を処理するという目標を達成します。グラフィックが提示されると、多くの説明や推論プロセスを必要とせずに、人々の心理空間に直接入り込むことができます。第三に、適切にデザインされたグラフィックにより、統計学者が医師を含む臨床研究プロジェクト チームの他の同僚とコミュニケーションをとる能力が向上します。第 4 に、統計グラフィックスは、情報をより迅速かつ効果的に伝えることができるだけでなく、統計結果の表の設計や表現に関与していない非統計専門家にとっても、グラフィックスによって伝えられる情報をより受け入れやすくすることができます。統計結果を視覚化することで、臨床試験中のコラボレーションの質が向上し、特に研究問題が複雑な場合に時間と意思決定を短縮できます。著者の中には、特にグラフィック デザインについて執筆している人もいます。
有害事象の視覚的評価には、次の重要な要素が必要です。 1. 必要な統計をグラフに統合する、 2. 適切な指標線をグラフに追加する、 3. グラフでは、試験グループと対照グループの違いを視覚的に比較できます。 、4. 有害事象間の比較を容易にする、5. グラフは焦点を当てる必要がある有害事象を強調表示する必要があります。
- データソースと描画ソフトウェア:
この研究のデータは、くも膜下出血患者の治療を目的としたランダム化二重盲検プラセボ対照第III相臨床試験から得られたもので、評価された薬剤の作用機序は主にカルシウムをブロックすることにより平滑筋の収縮を阻害し、血管を拡張することである。チャンネル。合計 906 人の患者が研究に登録され、その内訳は薬剤群の 449 人、プラセボ群の 457 人でした。予後に影響を与える可能性のある因子は 2 つのグループ間でバランスがとれていました。両グループの患者は 14 年間薬を服用し続けました。 120日間の観察結果。
JMP Clinical は、臨床試験データ分析のために特別に開発された統計ソフトウェアであり、標準の CDISC データ形式を使用し、高度な統計手法と豊富なインタラクティブ グラフィックスを組み合わせ、ユーザーフレンドリーな環境で強力な統計分析機能を提供します。 SAS 自体にも描画機能があります。この記事で描かれたグラフィックはすべて SAS と JMP Clinical を使用しています。
3.有害事象の視覚的表現
3.1有害事象の発生率とグループ間の相対リスクを説明します（相対リスク、RR )
有害事象の発生率は、有害事象の発生を説明するために最も一般的に使用される尺度であり、RR は試験併用対照群間の有害事象の発生率の差を反映します。フォレストプロットの原理を用いて、有害事象の発現率、RR、およびその95%信頼区間を一つの数値に統合し、各群の有害事象の発現率を観察し、RRに基づいて群を推測することができます。 2 つの間の差異が統計的に有意であるかどうか、およびさまざまな種類の有害事象間の比較を長期的に行うこともできます。研究目的に応じて、有害事象を一定のルールに従って分類したフォレストダイアグラムにより、最も注意が必要な有害事象を直感的にわかりやすく表示することができます。たとえば、臨床研究では、発生率の高い有害事象を説明することが目的であり、有害事象は発生率の高いものから低いものへと分類される必要があります。
研究中に合計201件の有害事象が観察されました。 、この記事では、試験グループで発生率が 5% 以上の有害事象を選択し、発生率が高いものから低いものの順に図 1 を描画します。図の左パネルの散布点は有害事象の頻度を表し、赤い三角形は試験グループを表し、青の点は対照グループを表し、右パネルは対照に対する有害事象試験グループのRRを表します。グループとその 95% 信頼区間。 X 軸のスケールは対数です2換算すると点線の位置がスケール0となり、RR=2に相当します。 0 =1; スケール 1 の位置は RR=2 に相当します。 1 =2 などとなります。この図から、対照群よりも試験群の発現率が高く、統計的に有意な差があった有害事象は、「静脈炎」、「等張尿」、「低血圧」、「肺水腫」であることがわかります。対照群、実験群より発生率が高く、統計的に有意差があった有害事象は「高血圧」、「血管収縮」、「低ナトリウム血症」であった。
フォレスト プロットの原則に従って描画すると、各有害事象を列として扱う必要があり、臨床試験では数百の有害事象が発生する可能性があるため、実際のアプリケーションでは、視覚化の目的でいくつかの有害事象を選択する必要があります。 、選択基準は慎重に検討する必要があります。この記事では、発現率が 5% 以上の一般的な有害事象が選択されていますが、この選択には別の問題があります。それは、発現率が 5% 未満の有害事象も存在する可能性がありますが、群間の差は統計的に有意であるということです。発生率に基づく場合、スクリーニングではそのような有害事象が見逃される可能性があります。
図 1 有害事象の発生率と相対リスクのグラフ
3.2身体システムの分類、有害事象の数、およびグループ間の違いについて説明する
有害事象の体系的な分類は、有害事象の分析に必要な部分です。現在、各システムの有害事象の発生率は表で記述されることがよくあります。樹形図を使用して、有害事象、各有害事象の発生率、および有害事象を系統的に分類することができます。グループ間の差異の統計。意味が画像に統合されます。樹形図は階層可視化技術をベースとした代表的な技術で、n次元のデータ空間をいくつかの部分空間に分割し、それらの部分空間を階層構造に整理してグラフィカルに表現するのが基本的な考え方です。
図 2 は上記の原則に基づいて描かれており、図中の各四角は有害事象を表しています。同じシステムの有害事象はグループ化され、システム分類名が半透明でラベル付けされます。ボックスの大きさは有害事象の数に比例し、ボックスが大きいほど有害事象の総数は多く、逆にボックスが小さいほど有害事象の数は少なくなります。四角形の色は赤で、試験グループの有害事象の数が対照グループの有害事象の数よりも多いことを意味し、緑は対照グループの有害事象の数が試験グループの有害事象の数よりも多いことを意味します。 。ボックスの色と有害事象の数は群間の差の P 値によって決まり、P 値が小さく、色が濃いほど群間の差の有意性が高くなります。
図2 樹形図
このグラフィック表現は読者に強い視覚的インパクトを与えることができます. 読者は最も暗い四角形を直接見ることができます. 有害事象グループ間の差異は非常に顕著です. この差異は治療手段によって引き起こされる可能性があります. さらに, 読者は直感的に観察することもできます.有害事象の総数や有害事象のグループ間の差異などの情報を、デジタル表とは比較にならないほど簡単かつ直接的に取得できます。この図から、「神経系疾患」と「血管系疾患」の発症率はほぼ同じであるが、「血管系疾患」のグループ間の差異の重要性は「神経系疾患」の発生率よりもはるかに大きいことがわかります。病気」。 「血管疾患」とは主に4つの有害事象を指し、そのうち「静脈炎」と「低血圧」は対照群に比べて実験群の発現率が高く、「血管収縮」と「高血圧」は対照群に比べて発現率が高い。対照群は実験群よりも高かった。
図 2 は JMP によって作成されたもので、このソフトウェアでは、関心のある有害事象のボックスを直接クリックして、有害事象の統計的記述または統計的推論を実行して、必要な特定の値を取得できます。臨床研究では目的が異なる場合が多いですが、実際の応用では図2をベースに適切に変換することで、例えば2つの樹状図をグループ化して出力することができます。
3.3群間で統計的に有意な差がある有害事象のスクリーニング
グループ間で統計的に有意な差がある有害事象をスクリーニングし、薬物との関係を明らかにすることは、有害事象分析の主な目的の 1 つです。火山プロットの適用により、研究者はグループ間で統計的に有意な差がある有害事象を迅速に見つけて、詳細な調査を実施することができます。これらの有害事象の分析。統計では、ボルケーノ プロットは、散布図の形式で大規模なデータ セット内の同じ種類のデータのグループ間の差異を迅速に特定するために使用されます。上記の原則に基づいて図 3 を描くと、グループ間で有意な差がある有害事象が強調表示されるだけでなく、これらの有害事象の全体的な発生率とグループ間のリスク差 (RD) も表示されます。
図のX軸は実験群と対照群の有害事象発生率の差（実験群−対照群）を表し、Y軸は群間の差の統計的有意性を表します。 RD が 0 より大きい点は、有害事象が試験群でより頻繁に発生したことを示し、0 未満の点は、有害事象が対照群でより頻繁に発生したことを示し、0 点から離れるほど差が大きくなります。グループ間で。 Y 軸はグループ間の差の有意性を表します。Y 軸上の点の値が大きいほど、グループ間の有害事象の差の P 値は小さくなります。統計的有意差は SAS によって計算されます。混合モデルであり、複数のテストに対して補正された統計手法である False Discover Rate (FDR) を使用します。調整後、赤い点線より上の有害事象には、グループ間で統計的な差があります。ドットの色の意味は凡例のとおりであり、ドットの大きさは有害事象の発生率を表します。
図 3 グループ間の有害事象の差異と差異の大きさを反映する火山プロット
3.4副反応の併発
火山チャートを通じて、注目すべき有害事象には主に 5 つのタイプがあることが観察されました。現時点では、研究者は多くの場合、これら 5 つの有害事象を詳細に分析する必要があります。有害事象の同時発生。この目的には、ベン図またはベン図を使用できます。統計学において、ベン図は、集合とその関係を直観的に表すために閉曲線を使用するグラフです。
図 4 ベン図
3.5長期にわたる追跡調査の臨床研究が必要AE生存分析
有害事象の統計分析では、被験者による有害事象の発生リスクを経時的に観察するために、有害事象データを生存期間分析のための発生までの時間データとして使用できます。有害事象データ自体には事象の発生（有無）と発生時間の両方が含まれるため、生存分析モデルを使用して事象のリスクを評価することは非常に適切です。したがって、リスクの過小評価を避けるために、生存分析を使用して有害事象の累積率を計算する必要があります。 ICH は、有害事象データの解析に生存解析手法の使用を推奨しており、海外文献では有害事象解析における生存解析モデルの重要性が実証され、生存曲線の設計について議論されています。臨床研究における有害事象には多くの種類があり、この手法では特定の有害事象に着目した生存解析しか行えません。
有害事象の分析は、有害事象の発生時間と投薬時間の関係に焦点を当てています。図 5 は、2 つのグループにおける静脈炎の発生時間のカプラン マイヤー曲線です。図の下の数字は、 「+」は、現時点で検閲された症例が存在することを示し、95% 信頼区間が曲線の上下に描かれています。 2 つの曲線が非常に近い場合に信頼区間を引くと、2 つの曲線を区別することが困難になります。グラフをシンプルにして区別しやすくするために、次の方法を採用することをお勧めします。 95% 信頼区間の代わりに標準誤差を使用するか、曲線の上に標準誤差を描画します 2. 2 つの曲線の信頼区間がずれるように、実験グループの曲線を左に移動し、プラセボ グループの曲線を右に移動します。 3. 信頼区間を描画しなくなりました。マーク HR とその信頼区間、またはログランク検定の P 値を使用できます。
図 5 静脈炎発生までの時間のカプランマイヤー曲線
図から、静脈炎は試験開始後 17 日以内、主に最初の 14 日以内に発生したことがわかります。これは試験の投薬期間と一致しており、試験グループでの静脈炎の発生率が非常に高かったことがわかります。プラセボ群よりも早く、この薬剤が使用中に静脈炎を誘発する可能性があることを示唆しています。
生存分析では、生存関数に加えて生命表法によってリスク関数も計算できます. 図6は追跡調査中の静脈炎のリスク関数をプロットしたものです。同様に、開始頭数がグラフの下にマークされ、標準誤差が曲線上にプロットされます。グラフは生命表法を用いて計算されており、2日を区間としており、各区間の危険率は区間の中点の危険率となります。このグラフは、薬を服用した後のさまざまな時点での被験者の静脈炎のリスクを直接反映しています。 SAS の生命表法では、すべての打ち切り症例が時間間隔の中間点で発生すると仮定しているため、これは打ち切り症例が時間間隔の半分しか経験していないことに相当するため、期間の初め、打ち切られたケースには 0.5 を掛けます。このため、期間の開始時の人数は整数ではなくなります。
図 6 有害事象リスク関数図
長期追跡を伴う臨床試験における有害事象の評価では、上記の 2 つの図を使用することが推奨されます。
4.話し合う
臨床試験における有害事象の解析には様々な方向性があり、本記事では多角的に解析・表示を試みていますが、まだ全てを網羅することはできません。上の 6 枚の写真は、論文で示されている分析目的にのみ使用できるわけではなく、たとえば、臨床試験では、「患者が X か月間治療を受けても有害事象がなかった場合、警戒を緩めてもよいでしょうか?」という質問に遭遇することがあります。 「どれくらいの期間維持しなければなりませんか?」「警戒?」 このニーズに従って、図 5 を使用して有害事象の最初の発生時刻のリスク関数図を作成すると、図からリスク率が低下することが観察できます。 X か月後、つまり X か月以内に 0 になるので注意してください。つまり、有害事象を視覚的に分析するプロセスでは、視覚化の目的とグラフィックの特性を組み合わせて、最も適切なグラフィックを選択する必要があります。
臨床試験の 2 つのグループのうちの 1 つにおける有害事象の頻度が 0 であるのは一般的です。このタイプのデータの場合、一般的な方法は各グリッドに 0.5 を加算して、RR、つまりリスク差 (RD) を計算することです。 。この記事ではレート差を統計に使用します。
有害事象の分析では、病気の経過、年齢、性別、病気の重症度、薬剤の投与量など、有害事象に影響を及ぼす可能性のあるいくつかの要因も考慮する必要があります。ロジスティック回帰分析を使用して、関連する要因を次のように使用できます。共変量を使用して OR 値を計算します。図 1 にプロットされた OR 値を使用します。有害事象の 3 つの特徴: 0 頻度の割合が大きい、有害事象の頻度の分散が平均より大きい、有害事象のクラスター化が発生する、つまり、有害事象の後に別の有害事象が発生する確率が変化する二項回帰を使用してモデルを当てはめました。したがって、ロジスティック回帰が適用できない場合は、負の二項回帰モデルを考慮できます。
臨床試験で有害事象のグループ間の差異について統計的検定を実行する場合、偽陽性エラーを減らすために多重比較の問題を考慮する必要があります。従来の多重比較は、タイプ I の合計誤り率の制御に基づいていますが、グループが多すぎる場合、結果は保守的すぎます。陽性結果の誤り率の制御に基づいた方法は、より高いテスト性能を得ることができるだけでなく、より適切な制御も可能ですタイプ I エラー率の合計。エラー率。
5.要約する
新薬は上市される前に、GCPの要件に準拠した科学的かつ標準化された臨床試験を通じてその有効性と安全性を確認する必要があり、安全性評価では有害事象の解析が重要な要素となるため、特に重要です。しかし、現状の有害事象解析は完璧ではありません もちろん、安全性評価と有効性評価は異なるため、安全性解析の特性にも関係します 有効性評価では、臨床試験のエンドポイントを研究計画書に明確に定義する必要があります仮説検定では、対象集団の平均反応に焦点を当てるために、異なるグループ間の結果を比較します。通常、安全性のエンドポイントは事前に決定されず、安全性分析は本質的に探索的なものになる傾向があります。臨床効果解析と比較して平均値が重視され、安全性評価は個人の反応に重点が置かれています。これにより、有害事象分析は主に統計的記述の形で行われることが決定されます。
しかし、現在の統計記述は主に表に基づいており、表の数が多いため、情報を効果的に伝えることが困難になっています。有害事象の分析には視覚的な手法が使用されており、簡潔で明確な目標指示があるだけでなく、関連する主要統計をグラフィックに統合してコミュニケーション効率を向上させ、研究開発時間を節約します。したがって、臨床試験における有害事象の分析では、視覚的な分析手法を使用して、さまざまな統計グラフを描画することで潜在的な安全性シグナルを発見することが推奨されます。
