バイオ医薬品プロセスは、ワクチン、抗生物質、細胞ベースの治療など、比較的複雑なプロセスです。発酵やセルリアクターなどのバイオ医薬品の生産プロセスには、pH や温度などの制御可能なパラメーターに加え、微生物負荷や不純物などの一連の生産量の測定が必要です。さらに、その他の制御できない要因も、製品の品質や生産プロセスの再現性に影響を与える可能性があります。これら 3 つの要素は、医薬品の製造プロセス全体を通じて大量のデータを生成します。
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では、このデータを処理するためにどのような戦略や考え方を使用すればよいのでしょうか?今日は、DOE (実験計画法)、MVDA (多変数データ分析、多変数データ分析とも呼ばれます)、および PAT (プロセス分析テクノロジー) と MVDA の組み合わせの 3 つの主要なツールを紹介します。
周知のとおり、QbD (Quality by Design) は 10 年以上前に中国に導入されており、JMP はすでにソフトウェア プラットフォームに QbD 機能を追加し、医薬品製造を改善するための業界ファーストクラスの完全かつ強力な DOE ツールを提供しています。業界のプロセス開発を包括的にサポートします。
化学製薬業界でも生物製薬業界でも、即時放出が理想です。現在、即時リリースにはいくつかの課題があるため、業界ではパラメータ リリースを使用することが一般的に推奨されており、これにはすべて PAT テクノロジーの適用が含まれます。 DOE と PAT の両方のテクノロジーの結果、大量のデータが生成されます。データを適切に分析しないと、これら 2 つのテクノロジーを適用することはできません。
エネルギー省、医薬品開発における最優先事項
まず、DOE の実験計画を見てみましょう。 DOE は医薬品の開発および生産プロセスにおいて非常に重要なプラットフォームであり、スクリーニング、特性評価研究、最適化、検証中に多変数相関の分析を通じて大量のデータが生成されます。
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さらに重要なことは、DOE は多変量データ分析の次のステップに優れたプラットフォームを提供することです。 QbD 概念が初期に提案されたとき、DOE は非常に先進的で有用な概念でした。設計空間は DOE を通じて見つけることができ、制御空間と制御戦略は設計空間を通じて見つけることができます。制御のプロセスにおいて最も重要なことは、データ間の相関関係、変数のソース、変数間の因果関係などを理解することです。この場合、DOE はノードではなく出発点であり、プロセス変数の原因を継続的に理解し、スペースを見つけることができます。では、スペースを見つける目的は何でしょうか?それはコントロールです。したがって、プロセス全体を通じて、監視テクノロジーと、さらに重要なことに、制御戦略が必要です。クリティカル品質属性 (CQA) を策定し、クリティカル プロセス パラメーター (CPP) を見つけると、プロセス パラメーターを制御している限り、品質は期待どおりである (品質目標を達成する) 必要があるため、パラメーターを即時リリースするための基礎が作成されます。 release and true データ送信の基礎を築きます。したがって、より重要なことは、多変量データ分析を通じて最終プロセスが管理され、したがって品質が管理されることです。
プロセス制御はプロセス監視から始まります。プロセス監視には、MSPC (多変数統計的プロセス制御)、BSPC (バッチ統計的プロセス制御)、および PAT プロセス分析テクノロジなど、いくつかの重要な戦略 (ツール) があります。
- BSPC は、生産バッチが予想バッチと同じかどうかを判断することによる傾向分析に使用されます。
- MSPC は、主要なプロセス パラメーターと主要な品質属性の関係を観察して、主要な品質要件が満たされているかどうかを確認することに重点を置いています。
- PATプロセス解析技術と多変数データ解析を組み合わせることで、Real Time Prediction（リアルタイム予測）を実現します。現時点では、問題が発生した後に診断することに重点を置いていますが、将来的には、予測に重点を置くことになります。つまり、生産プロセス、製造、プロセス開発中に品質を予測し、精度を高め、生産効率を向上させることができるようになります。これにより、Quality by Design (QbD) の概念が真に実現されます。
これらの技術と戦略の適用により、将来の技術者は生産プロセス中に製品の品質を予測できるようになり、これは中国食品食品局が立ち上げた「事後監督から工程監督へ」の考え方とも一致しています。 NMPA もスマート監督という全体的な戦略的アイデアを打ち出しており、上記のテクノロジーはすべてこの監督プロセスに必要です。
次に、多変量解析がなぜそれほど重要なのかを見てみましょう。
多変量分析、プロセスの逸脱に関する完全な知識
多変数データ分析では、変数間の関係だけでなく、変数間の偏差の理由も確認できるため、生産の初期段階で多変数データ分析を観察することができ、根本原因を解明することができる強力なツールとなります。偏差の。
以下の図は、多変量データ分析と単変量データ分析の違いを示しています。
この例では、温度と pH は管理限界内にあるようです。ただし、2 つの画像を多変量形式で相互にプロットすると、傾向が観察されます。データ ポイントの 1 つはメイン データ グループから遠く離れています。この自由データポイントは、単一変数管理図には表示されません。その主な理由は、ほとんどの場合、プロセス パラメータが相互に関連しているためです。これらのデータはすべて相互に関連しているため、多変量データ分析は全体像を観察するための強力なツールとなります。多変量データ分析を通じて、完全な生産バッチのプロセス データを単一の傾向に要約できます。同時に、各データポイントには各プロセス変数に関する情報が含まれています。この情報を使用して、特定の変数に関する詳細でより焦点を絞った分析と問題解決を行うことができます。また、制限を含む多変数プロットを生成し、プロセス全体を通じて生産バッチを追跡するために使用することもできます。
多変量データ分析の別のケーススタディを見てみましょう。多変量データ分析の応用をさらに理解するために、科学者たちはペニシリンの生産に関する公開された技術データを分析しました。このケースは 13 個の製造バッチからのデータです。そのうち、10 バッチは通常にリリースされ、認定された製品を生産し、修正モデルの作成に使用されました。さらに、3 つのバッチが失敗し、これらのデータはプロセス モデルのテストと検証に使用されました。では、なぜこれら 3 つのバッチが QC によってリリースされなかったのでしょうか?なぜズレが起きるのでしょうか？
この場合、プロセス変数は非常に完全であり、最終製品の品質指標はバイオマスであることがわかります。バイオマスが主な観測データです。多変数データ分析により、データの構造とさまざまな相関関係が、プロセス変数間の相関関係を示すために使用される「負荷プロット」に明確に表示されます。
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この図から、グルコースの濃度が非常に低い場合、他の代謝産物の濃度が非常に高いことがわかります。他のプロセス変数の相関関係は、代謝物、栄養素、バイオマス間の関係はもちろん、単変量解析では見ることができません。なぜバイオマスが重要なのでしょうか?それは製品の品質に大きく関わるからです。多変量解析の負荷図では、バイオマス、代謝物、栄養素の相関関係を直感的に見ることができます。
次に、10 バッチのデータの分析を通じて初期モデルが生成され、多変数管理図が表示されます。さらに、このモデルを使用してバイアスの存在を検出できるかどうかを確認するために、検出用の 3 つのテスト バッチが使用されました。テストからわかるように、逸脱は簡単に観察されます。
上の写真からわかるように:
- 正常に放出された 10 バッチは、基本的に管理範囲内でした。
- 生産プロセスにおける化学反応の初期段階では、バッチ間の差異は比較的大きくなりますが、プロセスが進行するにつれて、生産段階の終わりにはすべての変数が非常に集中し、各バッチは制限内に収まります。あまり大きくありません。ここでいわゆる黄金本位制が形成されます。
これら 10 個のバッチを通じて、プロセス パラメーター全体の傾向と偏差の軌跡を観察できます。同時に、初期の生産と後期の生産の間での変動の発生も確認できます。
品質基準を満たさなかった 3 つのバッチを見てみましょう。多変量解析を行う前に、通常、これら 3 つのバッチが品質基準を満たしていないことだけがわかりますが、これら 3 つのバッチで問題が発生したのはいつですか?なぜ問題が発生するのでしょうか?これらは多変量解析を通じてのみ答えることができます。
多変量解析により、赤、緑、青が不合格の 3 つのバッチであり、点線が管理範囲であることがわかります。
- 赤と緑は管理範囲外で、青のバッチは管理限界内です。 JMP ソフトウェアのインタラクティブなクリックにより、赤い色は特定の要素の異常であり、異常は生産の初期段階で発生しましたが、プロセスの後期には正常に戻っていることがわかります。以下のヒストグラムは、バッチ内の偏差の原因となった変数を赤い線で詳細に示しています。多変量データ分析がなければ、製造プロセス中の代謝産物などは正常であることがわかりますが、実際には製造プロセスの非常に早い段階で突然変異が発生し、その結果、これら 3 つのバッチが最終的に不合格となりました。
- 緑色のバッチは、製造の初期段階ですでにプロセス管理範囲外にありました。多変量解析の表示により、実際の生産工程では、終点検出だけでは検出できない、初期段階から多くのズレや根本原因が発生し始めていることが分かります。バリエーションの起源、特にその出現のタイミング。同様に、最後にオフラインテストを使用すると、結果は非常に良好であることがわかりますが、実際には、栄養メカニズムや代謝産物の逸脱は生産の初期段階ですでに現れています。
上記からわかるように、多変数データ分析テクノロジーは、生産プロセスの早い段階で逸脱を発見するのに役立ち、問題を時間内に解決するためのアイデアや方法を見つけることができます。逆に、これらのデータ分析技術のサポートがなければ、生産工程の後半で歩留まりが低下するという情報しか得られません。同時に、DOE と多変量解析テクノロジーの組み合わせにより、バイオ医薬品企業のデータ分析戦略が変わり、医薬品開発の速度が向上し、関連コストが大幅に削減されます。
パット多変量解析をオーバーレイして即時分析を容易にする
3 番目のテクノロジーである PAT テクノロジー、特に PAT と多変量解析テクノロジーの組み合わせは非常に強力です。 PAT技術には多くの技術があり、通常は生産工程でサンプルを採取し、サンプルを採取した後QCラボやIPCラボに行ってテストし、テスト後に戻ってきます。
PAT技術を応用することで、解析技術全体をオンラインで完結できるようになります。一般的に言えば、次のような多くの利点があります。
- オンライン分析の主な利点は、重要なプロセス パラメーター (CPP) を制御できることです。なぜ CPP を制御するのでしょうか?すべての重要なプロセスパラメータと重要な品質属性は関連しているためです。
- 瞬時の予測が可能になります。上記の例では、PAT をリアルタイム予測に適用した場合、これら 3 つのバッチの逸脱は生産の初期段階ですでに発見されているため、最終的にこれら 3 つのバッチに問題があるかどうかをより適切に予測できます。リリースできるかどうかなど。
- 多変量データ分析では、相関関係と相関関係のモデルを生成できます。
- PAT は幅広い用途があり、医薬品開発および医薬品生産プロセスのあらゆる側面で使用でき、エンドポイント検査よりもはるかに優れており、PAT テクノロジーを使用しないとオンラインで検査できない多くの要素 (栄養など) も検出できます。元素レベルの測定、不純物の同定など。
多変数データ分析と PAT オンライン分析テクノロジーを組み合わせることで、真のプロセス監視とプロセス制御を実現できます。 JMP などの高度なデータ分析ソフトウェアは、独立した統計ツールであるだけではなく、さらに重要なのは、企業がソフトウェアによって提供される技術プラットフォームとツールをどのように適用して、製薬業界の目標を達成するための強力で全体的なソリューションを形成するかということです。現在、強力なデータと技術サポートを提供するために即時リリースと継続生産の未来に向けて推進されており、それによって最終的に製品の品質が向上します。
