El proceso biofarmacéutico es un proceso relativamente complejo, como vacunas, antibióticos, tratamientos basados en células, etc. Los procesos de producción biofarmacéutica que implican fermentación o reactores celulares implican parámetros controlables como el pH y la temperatura, así como una variedad de medidas de salida como la carga biológica y las impurezas. Además, algunos otros factores incontrolables también pueden afectar la calidad del producto y la repetibilidad del proceso de producción. Estos tres elementos generan una gran cantidad de datos a lo largo del proceso de fabricación de medicamentos.
Biopharm ProcessBiopharm ProcessBiopharm ProcessBiopharm ProcessProceso biofarmacéutico
Entonces, ¿qué estrategias y formas de pensar usamos para procesar estos datos? Hoy presentaré tres herramientas principales: DOE (Diseño de experimentos), MVDA (Análisis de datos multivariados, también llamado Análisis de datos multivariados) y la combinación de PAT (Tecnología de análisis de procesos) y MVDA.
Como todos sabemos, QbD (Calidad por diseño) se introdujo en China hace más de diez años, y JMP ya agregó la función QbD a la plataforma de software y proporcionó las herramientas DOE de primera clase, completas y potentes de la industria, por lo que que farmacéutica Proporcionar un apoyo integral para el proceso de desarrollo de la industria.
La liberación inmediata es ideal tanto en la industria química como en la biofarmacéutica. Debido a los desafíos actuales de la liberación inmediata, la sugerencia general en la industria es adoptar la liberación paramétrica, lo que implica la aplicación de la tecnología PAT. Tanto las técnicas DOE como las PAT dan como resultado una gran cantidad de datos. La aplicación de estas dos tecnologías no será posible sin un análisis adecuado de los datos.
GAMA , la máxima prioridad del desarrollo de fármacos
Primero, veamos el diseño experimental del DOE. El DOE es una plataforma muy importante en el proceso de desarrollo y producción de fármacos. Se generará una gran cantidad de datos en el proceso de detección, investigación de características, optimización y verificación. A través del análisis de correlación multivariante, se generarán muchos datos. .
DOE WorkflowDOE WorkflowDOE WorkflowDOE WorkflowFlujo de trabajo del DOE
Más importante aún, el DOE proporciona una buena plataforma para un mayor análisis de datos multivariados. DOE era un concepto muy avanzado y útil cuando se propuso el concepto inicial de QbD. El espacio de diseño se puede encontrar a través del DOE, y el espacio de control y la estrategia de control se pueden encontrar a través del espacio de diseño. En el proceso de control, lo más importante es comprender la correlación entre los datos, la fuente de las variables, la relación causal entre las variables, etc. En este caso, DOE no es un nodo, sino un punto de partida, que nos permite seguir entendiendo las causas de las variables del proceso y encontrar espacio. Entonces, ¿cuál es el propósito de encontrar espacio? es controlar Entonces, en todo el proceso, necesitamos tener tecnología de monitoreo y, lo que es más importante, generar estrategias de control. Cuando formula los atributos críticos de calidad (CQA), cuando encuentra los parámetros críticos del proceso (CPP), siempre que los parámetros del proceso estén controlados, la calidad debe cumplir con las expectativas (lograr el objetivo de calidad), para que sea de liberación instantánea, liberación paramétrica y real La base para la transmisión de datos. Por lo tanto, es más importante que a través del análisis de datos multivariados, se controle el proceso de fabricación final, por lo que se controla la calidad.
El control de procesos comienza con la supervisión de procesos. Hay varias estrategias (herramientas) importantes para el monitoreo de procesos: MSPC (control de procesos estadísticos multivariante), BSPC (control de procesos estadísticos por lotes) y tecnología de análisis de procesos PAT.
- BSPC se utiliza para el análisis de tendencias al juzgar si el lote de producción es el mismo que el lote esperado.
- MSPC se trata más de observar la relación entre los parámetros clave del proceso y los atributos clave de calidad, y si se cumplen los requisitos clave de calidad.
- La tecnología de análisis de procesos PAT combinada con el análisis de datos multivariados puede realizar predicciones en tiempo real (predicción instantánea). En la actualidad, nos preocupamos más por diagnosticar los problemas después de que ocurren, pero en el futuro nos preocuparemos más por la previsión, es decir, en el proceso de producción, fabricación y desarrollo del proceso, ya podemos predecir la calidad, aumentar la precisión, y mejorar la eficiencia de la producción, a fin de realizar realmente el concepto de calidad por diseño (QbD).
A través de la aplicación de estas tecnologías y estrategias, los futuros técnicos podrán predecir la calidad de los productos durante el proceso de producción.Esto también está en línea con la idea de "de la post-regulación a la supervisión del proceso" lanzada por my country Administración de Alimentos y Medicamentos NMPA también Se ha introducido el pensamiento estratégico general de la supervisión inteligente, y todas las tecnologías mencionadas anteriormente son necesarias en este proceso de supervisión.
A continuación, veamos por qué es tan importante el análisis multivariante.
multivariante Análisis, pleno conocimiento de las desviaciones del proceso
En el análisis de datos multivariados, no solo podemos ver la relación entre variables y variables, sino también ver las razones de las desviaciones entre las variables. Como una herramienta poderosa, el análisis de datos multivariados puede observarse desde el inicio de la producción hasta la causa raíz de la desviación.
La siguiente figura muestra la diferencia entre el análisis de datos multivariado y el análisis de datos univariado.
En este ejemplo, la temperatura y el pH parecen estar dentro de los límites de control. Sin embargo, cuando dos imágenes se comparan entre sí de forma multivariada, se puede observar una tendencia. Uno de los puntos de datos está lejos del grupo de datos principal. Y este punto de datos libre no se muestra en el gráfico de control univariado. La razón principal de esto es que, en la mayoría de los casos, los parámetros del proceso están relacionados entre sí. Dado que todos estos datos están correlacionados entre sí, el análisis de datos multivariados puede proporcionar una herramienta poderosa para ver la imagen completa. A través del análisis de datos multivariados, los datos de proceso de un lote de producción completo se pueden agregar en una sola tendencia. Al mismo tiempo, cada punto de datos contiene información para cada variable de proceso. Esta información se puede utilizar para un análisis más profundo y más centrado y para la resolución de problemas de cualquier variable en particular. También podemos generar gráficos multivariantes con límites y utilizarlos para seguir el progreso de un lote de producción.
Veamos otro caso de estudio de análisis de datos multivariados. Para comprender mejor la aplicación del análisis de datos multivariante, los científicos analizaron datos técnicos publicados sobre el proceso de producción de penicilina. Este caso son los datos de 13 lotes de producción. Entre ellos, 10 lotes produjeron productos normalmente liberados y calificados, que se utilizaron como modelos de corrección. Además, fallaron 3 lotes y estos datos se usaron para probar y validar el modelo de proceso. Entonces, ¿por qué no se lanzaron estos 3 lotes de control de calidad? ¿Por qué hay un sesgo?
En este caso podemos ver que las variables del proceso son muy completas, y el índice de calidad del producto final es la biomasa. La biomasa es el dato que principalmente observamos. A través del análisis de datos multivariados, la estructura de los datos y varias correlaciones se muestran claramente en el "Gráfico de cargas", que se utiliza para demostrar la correlación entre las variables del proceso.
Loading PlotLoading PlotLoading PlotLoading PlotParcela de carga
Se puede ver en la figura que la concentración de otros metabolitos es muy alta cuando la concentración de glucosa es muy baja. La correlación de otras variables del proceso no se puede ver en el análisis univariado, y mucho menos la relación entre los metabolitos y los nutrientes y la biomasa (Biomasa). ¿Por qué es importante la biomasa? Porque está íntimamente relacionado con la calidad del producto. En el diagrama de carga del análisis multivariante, podemos ver intuitivamente la visualización de la correlación entre biomasa, metabolitos y nutrientes.
Luego, a través del análisis de 10 lotes de datos, se generó un modelo inicial y se mostró un gráfico de control multivariante. Además, se usaron 3 lotes de prueba para la detección para ver si se podía detectar la presencia de algún sesgo mediante el uso de este modelo. Como puede verse en las pruebas, el sesgo es fácilmente observable.
Como se puede ver en la figura anterior:
- Los 10 lotes de liberación normal están básicamente dentro del rango de control;
- En la etapa inicial de la reacción química en el proceso de producción, la diferencia entre lotes es relativamente grande. A medida que avanza el proceso, todas las variables están muy concentradas al final de la etapa de producción, y cada lote también está dentro del límite. No muy grande. Aquí se forma el llamado patrón oro.
A través de estos 10 lotes, podemos observar la tendencia de todos los parámetros del proceso y la trayectoria de las desviaciones. También es posible ver la aparición de variabilidad entre la producción temprana y la tardía.
Veamos los 3 lotes que no cumplieron con los estándares de calidad. Antes de realizar el análisis multivariante, normalmente solo sabemos que estos 3 lotes no cumplen con los estándares de calidad, pero ¿cuándo tuvieron problemas estos 3 lotes? ¿Por que hay un problema? Estos solo pueden ser respondidos por análisis multivariante.
A través del análisis multivariante, se puede encontrar que el rojo, el verde y el azul son los tres lotes rechazados y la línea punteada es el rango de control.
- El rojo y el verde están fuera del rango de control y algunos de los azules están dentro del límite de control. A través del clic interactivo del software JMP, se puede encontrar que el color rojo es una anomalía de cierto elemento, y la anomalía ocurrió en la etapa inicial de producción, pero volvió a la normalidad en el proceso tardío. El siguiente histograma muestra con más detalle qué variable causó el sesgo en los lotes marcados en rojo. Si no usamos análisis de datos multivariados, podemos ver que los metabolitos son normales durante el proceso de producción, pero de hecho, las mutaciones ocurrieron muy temprano en el proceso de producción, lo que llevó al rechazo final de estos 3 lotes.
- El lote verde estaba fuera del control del proceso al principio de la producción. A través de la visualización del análisis multivariante, se puede ver que en el proceso de producción real, muchas desviaciones y causas fundamentales ya han comenzado en la etapa inicial de producción. Si solo hacemos detección de punto final, no podemos detectar estas fuentes de variación. , especialmente el momento de su aparición. Del mismo modo, si utiliza la detección fuera de línea al final, encontrará que los resultados son muy buenos, pero de hecho, las desviaciones en los mecanismos nutricionales y los metabolitos ya han aparecido en las primeras etapas de producción.
De lo anterior se puede ver que la tecnología de análisis de datos multivariante puede ayudarnos a encontrar desviaciones en la etapa inicial del proceso de producción, para que podamos encontrar ideas y métodos para resolver problemas a tiempo. Por el contrario, sin el apoyo de estas técnicas de análisis de datos, la única información que podemos obtener es la disminución del rendimiento en la última etapa del proceso de producción. Al mismo tiempo, a través de la combinación de DOE y tecnología de análisis multivariante, se puede cambiar la estrategia de análisis de datos de las empresas biofarmacéuticas, se puede mejorar la velocidad de desarrollo de fármacos y se pueden reducir considerablemente los costos relacionados.
PALMADITA Superposición de análisis multivariado para un análisis instantáneo fácil
La tercera tecnología: la tecnología PAT, especialmente la combinación de PAT y la tecnología de análisis multivariado, es muy poderosa. Hay muchas tecnologías PAT. Por lo general, las muestras se toman durante el proceso de producción. Después de que se toman las muestras, se prueban en el laboratorio de control de calidad o en el laboratorio de IPC y luego se devuelven después de la prueba.
La aplicación de la tecnología PAT puede hacer que toda la tecnología de análisis se complete en línea. En términos generales, hay muchas ventajas:
- Una ventaja clave del análisis en línea es la capacidad de controlar los parámetros críticos del proceso (CPP). ¿Por qué controlar el CPP? Porque cada parámetro de proceso crítico y atributo de calidad crítico está relacionado.
- Las predicciones instantáneas son posibles. En el ejemplo anterior, si se aplica PAT para la predicción en tiempo real, se pueden encontrar desviaciones en estos 3 lotes en la etapa inicial de producción, de modo que es posible predecir mejor si los 3 lotes tendrán problemas al final, si se pueden soltar, etc.
- El análisis de datos multivariados puede generar correlaciones y modelos de correlaciones.
- PAT es ampliamente utilizado y se puede utilizar en el desarrollo de la producción de drogas y varios eslabones en el proceso de producción de drogas, que es mucho más alto que el punto final de detección Al mismo tiempo, también puede detectar muchos elementos que no se pueden detectar online sin tecnología PAT, incluyendo elementos nutricionales Medida de nivel, identificación de impurezas, etc.
La combinación de análisis de datos multivariados y tecnología de análisis en línea PAT puede formar un control y monitoreo de procesos reales. El software de análisis de datos avanzado como JMP no es solo una herramienta estadística independiente, sino que, lo que es más importante, permite a la empresa formar una solución potente y global con la aplicación de la plataforma técnica y las herramientas proporcionadas por el software, a fin de concretar el futuro de la industria farmacéutica Ahora, la tecnología real se impulsa hacia el lanzamiento instantáneo futuro y la producción continua para proporcionar un soporte técnico de datos sólido, a fin de mejorar en última instancia la calidad del producto.
