Der biopharmazeutische Prozess ist ein relativ komplexer Prozess, wie z. B. Impfstoffe, Antibiotika, zellbasierte Behandlungen usw. Biopharmazeutische Produktionsprozesse, einschließlich Fermentations- oder Zellreaktoren, umfassen kontrollierbare Parameter wie pH-Wert und Temperatur sowie eine Reihe von Leistungsmessungen wie Keimbelastung und Verunreinigungen. Darüber hinaus können auch einige andere unkontrollierbare Faktoren die Produktqualität und die Wiederholbarkeit des Produktionsprozesses beeinträchtigen. Diese drei Elemente erzeugen im gesamten Herstellungsprozess eines Arzneimittels eine große Datenmenge.
Biopharm ProcessBiopharm ProcessBiopharm ProcessBiopharm ProcessBiopharmazeutischer Prozess
Welche Strategien und Denkweisen nutzen wir also, um diese Daten zu verarbeiten? Heute stellen wir drei Hauptwerkzeuge vor: DOE (Design of Experiments), MVDA (Multivariable Data Analysis, auch Multivariable Data Analysis genannt) und die Kombination aus PAT (Process Analysis Technology) und MVDA.
Wie wir alle wissen, wurde QbD (Quality by Design) vor mehr als zehn Jahren in China eingeführt. JMP hat der Softwareplattform bereits QbD-Funktionen hinzugefügt und stellt der Branche erstklassige, vollständige und leistungsstarke DOE-Tools zur Verbesserung der pharmazeutischen Herstellung bereit. Bieten Sie umfassende Unterstützung für die Entwicklung von Industrieprozessen.
Ob in der chemisch-pharmazeutischen oder biopharmazeutischen Industrie, die sofortige Freisetzung ist ein Ideal. Da die sofortige Freigabe derzeit vor einigen Herausforderungen steht, empfiehlt die Branche häufig die Verwendung von Parameterfreigaben, die jeweils die Anwendung der PAT-Technologie beinhalten. Das Ergebnis sowohl der DOE- als auch der PAT-Technologie ist die Erzeugung großer Datenmengen. Ohne eine ordnungsgemäße Analyse der Daten ist die Anwendung dieser beiden Technologien nicht möglich.
DAMHIRSCHKUH , eine oberste Priorität in der Arzneimittelentwicklung
Schauen wir uns zunächst das experimentelle Design des DOE an. DOE ist eine sehr wichtige Plattform im Arzneimittelentwicklungs- und Produktionsprozess. Bei Screening, Charakterisierungsforschung, Optimierung und Verifizierung werden große Datenmengen generiert. Durch die Analyse multivariabler Korrelationen werden viele Daten generiert.
DOE WorkflowDOE WorkflowDOE WorkflowDOE WorkflowDOE-Workflow
Noch wichtiger ist, dass DOE eine gute Plattform für den nächsten Schritt der multivariaten Datenanalyse bietet. Als das QbD-Konzept in den frühen Tagen vorgeschlagen wurde, war DOE ein sehr fortschrittliches und nützliches Konzept. Der Designraum kann über DOE gefunden werden, und der Kontrollraum und die Kontrollstrategie können über den Designraum gefunden werden. Im Steuerungsprozess ist es am wichtigsten, die Korrelation zwischen Daten, die Quelle der Variablen, den Kausalzusammenhang zwischen Variablen usw. zu verstehen. In diesem Fall ist DOE kein Knoten, sondern ein Ausgangspunkt, der es uns ermöglicht, die Ursachen von Prozessvariablen weiterhin zu verstehen und Platz zu finden. Was ist also der Zweck, Platz zu finden? Es ist Kontrolle. Daher benötigen wir im gesamten Prozess Überwachungstechnik und vor allem Kontrollstrategien. Wenn Sie kritische Qualitätsmerkmale (CQA) formulieren, wenn Sie kritische Prozessparameter (CPP) finden, muss die Qualität, solange Sie die Prozessparameter kontrollieren, den Erwartungen entsprechen (Qualitätsziele erreichen) und so die Grundlage für eine sofortige Freigabe schaffen , Parameterfreigabe und true Legen Sie den Grundstein für die Datenübertragung. Daher ist es noch wichtiger, dass durch multivariate Datenanalyse der Endprozess und damit die Qualität kontrolliert werden.
Prozesskontrolle beginnt mit der Prozessüberwachung. Es gibt mehrere wichtige Strategien (Tools) für die Prozessüberwachung: MSPC (multivariable statistische Prozesskontrolle), BSPC (batchstatistische Prozesskontrolle) und PAT-Prozessanalysetechnologie.
- BSPC wird zur Trendanalyse verwendet, indem ermittelt wird, ob die Produktionscharge mit der erwarteten Charge übereinstimmt.
- Bei MSPC geht es vielmehr darum, die Beziehung zwischen wichtigen Prozessparametern und wichtigen Qualitätsmerkmalen zu beobachten, um festzustellen, ob die wichtigsten Qualitätsanforderungen erfüllt sind.
- Durch die PAT-Prozessanalysetechnologie in Kombination mit der Datenanalyse mit mehreren Variablen kann eine Echtzeitvorhersage (Echtzeitvorhersage) erreicht werden. Derzeit geht es uns mehr darum, Probleme zu diagnostizieren, nachdem sie auftreten, aber in Zukunft wird es uns mehr darum gehen, Vorhersagen zu treffen, das heißt, wir können bereits während des Produktionsprozesses, der Fertigung und der Prozessentwicklung die Qualität vorhersagen, die Genauigkeit erhöhen und die Produktionseffizienz verbessern . . und verwirklicht damit das Konzept von Quality by Design (QbD).
Durch die Anwendung dieser Technologien und Strategien werden zukünftige Techniker in der Lage sein, die Qualität von Produkten während des Produktionsprozesses vorherzusagen. Dies steht auch im Einklang mit der von China Food ins Leben gerufenen Idee „von der Nachüberwachung zur Prozessüberwachung“. und Arzneimittelverwaltung. NMPA auch Die allgemeine strategische Idee einer intelligenten Überwachung wurde ins Leben gerufen, und die oben genannten Technologien werden alle in diesem Überwachungsprozess benötigt.
Schauen wir uns als Nächstes an, warum die multivariate Analyse so wichtig ist.
Multivariat Analyse, umfassende Kenntnis von Prozessabweichungen
Bei der Datenanalyse mit mehreren Variablen können wir nicht nur die Beziehung zwischen Variablen erkennen, sondern auch die Gründe für Abweichungen zwischen Variablen. Als leistungsstarkes Werkzeug kann die Datenanalyse mit mehreren Variablen in den frühen Phasen der Produktion beobachtet werden. bis zur Grundursache der Abweichung.
Die folgende Abbildung zeigt den Unterschied zwischen multivariater Datenanalyse und univariater Datenanalyse.
In diesem Beispiel scheinen Temperatur und pH-Wert innerhalb der Kontrollgrenzen zu liegen. Wenn jedoch zwei Bilder in einem multivariaten Format gegeneinander aufgetragen werden, ist ein Trend zu beobachten. Einer der Datenpunkte ist weit von der Hauptdatengruppe entfernt. Dieser freie Datenpunkt wird im Einzelvariablen-Kontrolldiagramm nicht angezeigt. Der Hauptgrund dafür liegt darin, dass Prozessparameter in den meisten Fällen miteinander in Zusammenhang stehen. Da diese Daten alle miteinander in Beziehung stehen, kann die multivariate Datenanalyse ein leistungsstarkes Werkzeug zur Beobachtung des Gesamtbildes darstellen. Durch multivariate Datenanalyse können Prozessdaten für eine komplette Produktionscharge in einem einzigen Trend zusammengefasst werden. Gleichzeitig enthält jeder Datenpunkt Informationen über jede Prozessvariable. Diese Informationen können verwendet werden, um eine eingehendere, gezieltere Analyse und Problemlösung für eine bestimmte Variable durchzuführen. Wir können auch Diagramme mit mehreren Variablen erstellen, die Grenzwerte enthalten und zur Verfolgung einer Produktionscharge während des gesamten Prozesses verwendet werden können.
Schauen wir uns eine weitere Fallstudie zur multivariaten Datenanalyse an. Um die Anwendung der multivariaten Datenanalyse besser zu verstehen, analysierten die Wissenschaftler veröffentlichte technische Daten zur Produktion von Penicillin. In diesem Fall handelt es sich um Daten aus 13 Produktionschargen. Darunter stellten 10 Chargen normal freigegebene und qualifizierte Produkte her, die zur Herstellung von Korrekturmodellen verwendet wurden. Darüber hinaus fielen drei Chargen aus und diese Daten wurden zum Testen und Validieren des Prozessmodells verwendet. Warum wurden diese drei Chargen von der Qualitätskontrolle nicht freigegeben? Warum kommt es zu der Abweichung?
In diesem Fall können wir sehen, dass die Prozessvariablen sehr vollständig sind und der Qualitätsindikator des Endprodukts die Biomasse ist. Biomasse ist unsere wichtigste Beobachtungsdaten. Durch die Analyse mehrerer Variablen werden die Struktur der Daten und verschiedene Korrelationen im „Loadings Plot“ klar dargestellt, der zur Darstellung der Korrelation zwischen Prozessvariablen verwendet wird.
Loading PlotLoading PlotLoading PlotLoading PlotPlot wird geladen
Aus der Abbildung geht hervor, dass bei sehr niedriger Glukosekonzentration die Konzentration anderer Metaboliten sehr hoch ist. Die Korrelation anderer Prozessvariablen lässt sich in der univariaten Analyse nicht erkennen, geschweige denn die Beziehung zwischen Metaboliten, Nährstoffen und Biomasse. Warum ist Biomasse wichtig? Weil es eng mit der Produktqualität zusammenhängt. Im Belastungsdiagramm der multivariaten Analyse können wir intuitiv die Korrelation zwischen Biomasse, Metaboliten und Nährstoffen erkennen.
Anschließend wird durch die Analyse von 10 Datenstapeln ein erstes Modell generiert und ein multivariables Kontrolldiagramm angezeigt. Darüber hinaus wurden 3 Testchargen zur Erkennung verwendet, um zu sehen, ob mit diesem Modell das Vorhandensein einer Verzerrung erkannt werden konnte. Wie aus Tests hervorgeht, sind Abweichungen leicht zu beobachten.
Wie auf dem Bild oben zu sehen ist:
- Die 10 normal freigegebenen Chargen lagen grundsätzlich im Kontrollbereich;
- In den frühen Stadien der chemischen Reaktion im Produktionsprozess sind die Unterschiede zwischen den Chargen relativ groß. Mit fortschreitendem Prozess sind am Ende der Produktionsphase alle Variablen sehr konzentriert und jede Charge liegt innerhalb der Grenze. Die Abweichung Nicht sehr groß. Hier entsteht der sogenannte Goldstandard.
Anhand dieser 10 Chargen können wir den Trend der gesamten Prozessparameter und den Verlauf der Abweichungen beobachten. Gleichzeitig können Sie auch das Auftreten von Variablen zwischen früher und später Produktion erkennen.
Werfen wir einen Blick auf die drei Chargen, die nicht den Qualitätsstandards entsprachen. Bevor wir eine multivariate Analyse durchführen, wissen wir normalerweise nur, dass diese drei Chargen nicht den Qualitätsstandards entsprechen. Aber wann sind bei diesen drei Chargen Probleme aufgetreten? Warum gibt es ein Problem? Diese können nur durch multivariate Analysen beantwortet werden.
Durch multivariate Analyse kann festgestellt werden, dass Rot, Grün und Blau die drei abgelehnten Chargen sind und die gepunktete Linie den Kontrollbereich darstellt.
- Rot und Grün liegen außerhalb des Kontrollbereichs und eine Reihe von Blautönen liegen innerhalb der Kontrollgrenze. Durch das interaktive Klicken der JMP-Software kann festgestellt werden, dass die rote Farbe eine Anomalie eines bestimmten Elements darstellt und die Anomalie in der frühen Phase der Produktion auftrat, sich aber in der späten Phase des Prozesses wieder normalisiert hat. Das folgende Histogramm zeigt anhand der roten Linie detaillierter, welche Variable die Abweichung in der Charge verursacht hat. Ohne multivariate Datenanalyse können wir erkennen, dass Metaboliten und Ähnliches während des Produktionsprozesses normal waren, tatsächlich jedoch sehr früh im Produktionsprozess Mutationen auftraten, die zur endgültigen Ablehnung dieser drei Chargen führten.
- Die Grüncharge befand sich bereits in der Anfangsphase der Produktion außerhalb des Prozesskontrollbereichs. Durch die Darstellung der Multivariablenanalyse können wir erkennen, dass im tatsächlichen Produktionsprozess die Entstehung vieler Abweichungen und Grundursachen bereits in den frühen Phasen der Produktion begonnen hat. Wenn wir nur die Endpunkterkennung durchführen, können wir diese nicht erkennen. Die Ursprünge von Variationen, insbesondere der Zeitpunkt ihrer Entstehung. Wenn Sie am Ende Offline-Tests verwenden, werden Sie feststellen, dass die Ergebnisse sehr gut sind, tatsächlich jedoch bereits in den frühen Phasen der Produktion Abweichungen in den Ernährungsmechanismen und Metaboliten aufgetreten sind.
Wie aus dem oben Gesagten hervorgeht, kann uns die Technologie zur Analyse multivariabler Daten dabei helfen, Abweichungen frühzeitig im Produktionsprozess zu erkennen und so rechtzeitig Ideen und Methoden zur Lösung von Problemen zu finden. Im Gegenteil: Ohne die Unterstützung dieser Datenanalysetechnologien können wir nur die Information gewinnen, dass die Ausbeute spät im Produktionsprozess abnimmt. Gleichzeitig kann die Kombination von DOE und multivariater Analysetechnologie die Datenanalysestrategie biopharmazeutischer Unternehmen verändern, die Geschwindigkeit der Arzneimittelentwicklung erhöhen und die damit verbundenen Kosten erheblich senken.
KLOPFEN Überlagern Sie multivariate Analysen, um die sofortige Analyse zu vereinfachen
Die dritte Technologie – die PAT-Technologie, insbesondere die Kombination aus PAT und multivariater Analysetechnologie – ist sehr leistungsstark. Es gibt viele PAT-Technologien. Normalerweise werden Proben während des Produktionsprozesses entnommen. Nach der Probenentnahme gehen sie zum Testen in das QC-Labor oder IPC-Labor und kehren nach dem Testen zurück.
Durch den Einsatz der PAT-Technologie kann die gesamte Analysetechnik online abgeschlossen werden. Generell gibt es viele Vorteile:
- Der entscheidende Vorteil der Online-Analyse ist die Möglichkeit, kritische Prozessparameter (CPP) zu kontrollieren. Warum CPP kontrollieren? Weil jeder kritische Prozessparameter und jedes kritische Qualitätsmerkmal miteinander verknüpft sind.
- Es können sofortige Vorhersagen getroffen werden. Wenn im obigen Beispiel PAT zur Echtzeitvorhersage angewendet wird, können Abweichungen in diesen drei Chargen bereits in den frühen Phasen der Produktion festgestellt werden, sodass besser vorhergesagt werden kann, ob es am Ende Probleme mit diesen drei Chargen gibt ob sie freigegeben werden können usw. .
- Mit der multivariaten Datenanalyse können Korrelations- und Korrelationsmodelle erstellt werden.
- PAT hat ein breites Anwendungsspektrum und kann in allen Aspekten der Arzneimittelentwicklung und der Arzneimittelproduktionsprozesse eingesetzt werden, was viel höher ist als der Endpunkttest. Es kann auch viele Elemente erkennen, die ohne den Einsatz der PAT-Technologie nicht online getestet werden können, einschließlich der Ernährung . Messung des Elementgehalts, Identifizierung von Verunreinigungen usw.
Die Kombination aus multivariabler Datenanalyse und PAT-Online-Analysetechnologie kann eine echte Prozessüberwachung und Prozesssteuerung ermöglichen. Fortschrittliche Datenanalysesoftware wie JMP ist nicht nur ein unabhängiges statistisches Tool, sondern, was noch wichtiger ist, wie Unternehmen die von der Software bereitgestellte technische Plattform und Tools nutzen, um eine leistungsstarke und umfassende Lösung zu schaffen, mit der das Ziel für die Pharmaindustrie erreicht wird. Die echte Technologie Jetzt wird die Zukunft der sofortigen Veröffentlichung und kontinuierlichen Produktion vorangetrieben, um leistungsstarke Daten und technischen Support bereitzustellen und dadurch letztendlich die Produktqualität zu verbessern.
