Il processo biofarmaceutico è un processo relativamente complesso, come quello dei vaccini, degli antibiotici, dei trattamenti cellulari, ecc. I processi di produzione biofarmaceutica, inclusa la fermentazione o i reattori cellulari, implicano parametri controllabili come pH e temperatura, nonché una serie di misurazioni di output come la carica batterica e le impurità. Inoltre, anche altri fattori incontrollabili possono influenzare la qualità del prodotto e la ripetibilità del processo produttivo. Questi tre elementi generano una grande quantità di dati durante l’intero processo di produzione di un farmaco.
Biopharm ProcessBiopharm ProcessBiopharm ProcessBiopharm ProcessProcesso biofarmaceutico
Quindi, quali strategie e modi di pensare utilizziamo per elaborare questi dati? Oggi introdurremo tre strumenti principali: DOE (Design of Experiments), MVDA (Multivariable Data Analysis, chiamata anche Multivariable Data Analysis), e la combinazione di PAT (Process Analysis Technology) e MVDA.
Come tutti sappiamo, QbD (Quality by Design) è stato introdotto in Cina più di dieci anni fa. JMP ha già aggiunto le funzioni QbD alla piattaforma software e fornisce strumenti DOE di prima classe, completi e potenti del settore per migliorare la produzione farmaceutica. Fornire supporto completo per lo sviluppo dei processi industriali.
Sia nell'industria chimico-farmaceutica che in quella biofarmaceutica, il rilascio immediato è l'ideale. Poiché il rilascio immediato deve attualmente affrontare alcune sfide, una raccomandazione comune nel settore è quella di utilizzare il rilascio parametrico, che prevede l'applicazione della tecnologia PAT. Il risultato delle tecnologie DOE e PAT è la generazione di grandi quantità di dati. Senza un’adeguata analisi dei dati, l’applicazione di queste due tecnologie non sarà possibile.
DOE , una priorità assoluta nello sviluppo di farmaci
Innanzitutto, diamo un'occhiata al design sperimentale del DOE. DOE è una piattaforma molto importante nel processo di sviluppo e produzione di farmaci. Durante lo screening, la ricerca di caratterizzazione, l'ottimizzazione e la verifica verrà generata una grande quantità di dati. Attraverso l'analisi di correlazioni multivariabili, verranno generati molti dati.
DOE WorkflowDOE WorkflowDOE WorkflowDOE WorkflowFlusso di lavoro DOE
Ancora più importante, DOE fornisce una buona piattaforma per la fase successiva dell’analisi dei dati multivariata. Quando il concetto QbD fu proposto nei primi giorni, DOE era un concetto molto avanzato e utile. Lo spazio di progettazione può essere trovato tramite DOE, mentre lo spazio di controllo e la strategia di controllo possono essere trovati tramite lo spazio di progettazione. Nel processo di controllo, la cosa più importante è comprendere la correlazione tra i dati, la fonte delle variabili, la relazione causale tra le variabili, ecc. In questo caso DOE non è un nodo, ma un punto di partenza che ci permette di continuare a comprendere le cause delle variabili di processo e trovare spazio. Allora, qual è lo scopo di trovare spazio? È il controllo. Pertanto, durante tutto il processo, abbiamo bisogno di tecnologie di monitoraggio e, cosa ancora più importante, di strategie di controllo. Quando si formulano attributi critici di qualità (CQA), quando si trovano parametri critici di processo (CPP), finché si controllano i parametri di processo, la qualità deve essere quella prevista (raggiungere obiettivi di qualità), creando così le basi per il rilascio immediato, parametro release and true Gettare le basi per la trasmissione dei dati. Pertanto, cosa ancora più importante, attraverso l'analisi multivariata dei dati, il processo finale viene controllato e quindi la qualità.
Il controllo del processo inizia con il monitoraggio del processo. Esistono diverse strategie (strumenti) importanti per il monitoraggio del processo: MSPC (controllo statistico del processo multivariabile), BSPC (controllo statistico del processo batch) e la tecnologia di analisi del processo PAT.
- BSPC viene utilizzato per l'analisi delle tendenze determinando se il lotto di produzione è uguale al lotto previsto.
- MSPC riguarda più l'osservazione della relazione tra i parametri chiave del processo e gli attributi chiave della qualità per vedere se i requisiti chiave della qualità sono soddisfatti.
- La tecnologia di analisi del processo PAT combinata con l'analisi dei dati multivariabile può ottenere la Real Time Prediction (previsione in tempo reale). Al momento, ci concentriamo maggiormente sulla diagnosi dei problemi dopo che si sono verificati, ma in futuro ci concentreremo maggiormente sulla previsione, ovvero possiamo già prevedere la qualità, aumentare la precisione e migliorare l'efficienza produttiva durante il processo di produzione, la produzione e lo sviluppo del processo. , realizzando così realmente il concetto di qualità attraverso il design (QbD).
Attraverso l’applicazione di queste tecnologie e strategie, i futuri tecnici saranno in grado di prevedere la qualità dei prodotti durante il processo produttivo, in linea anche con l’idea “from post-supervision to process supervision” lanciata dalla China Food e Drug Administration. NMPA è stata lanciata anche l'idea strategica generale di supervisione intelligente e le tecnologie di cui sopra sono tutte necessarie in questo processo di supervisione.
Successivamente, vediamo perché l’analisi multivariata è così importante?
Multivariato Analisi, conoscenza completa delle deviazioni del processo
Nell'analisi dei dati multivariabili, non solo possiamo vedere la relazione tra le variabili, ma anche le ragioni delle deviazioni tra le variabili. Essendo uno strumento potente, l'analisi dei dati multivariabili può essere osservata nelle prime fasi della produzione, fino alla causa principale della deviazione.
La figura seguente mostra la differenza tra l'analisi dei dati multivariata e l'analisi dei dati univariata.
In questo esempio, la temperatura e il pH sembrano rientrare nei limiti di controllo. Tuttavia, quando due immagini vengono confrontate l'una con l'altra in un formato multivariato, è possibile osservare una tendenza. Uno dei punti dati è lontano dal gruppo dati principale. Questo punto dati libero non viene visualizzato nel grafico di controllo a variabile singola. La ragione principale di ciò è che nella maggior parte dei casi i parametri di processo sono correlati tra loro. Poiché questi dati sono tutti correlati tra loro, l’analisi multivariata dei dati può fornire un potente strumento per osservare il quadro completo. Attraverso l'analisi multivariata dei dati, i dati di processo per un lotto di produzione completo possono essere riepilogati in un unico andamento. Allo stesso tempo, ciascun punto dati contiene informazioni su ciascuna variabile di processo. Queste informazioni possono essere utilizzate per condurre analisi approfondite e più mirate e per la risoluzione dei problemi su qualsiasi variabile particolare. Possiamo anche generare grafici multivariabili che includono limiti e possono essere utilizzati per tracciare un lotto di produzione attraverso il suo intero processo.
Diamo un'occhiata a un altro caso di studio sull'analisi dei dati multivariata. Per comprendere meglio l'applicazione dell'analisi dei dati multivariata, gli scienziati hanno analizzato i dati tecnici pubblicati sulla produzione della penicillina. In questo caso si tratta dei dati di 13 lotti di produzione. Tra questi, 10 lotti hanno prodotto prodotti normalmente rilasciati e qualificati, che sono stati utilizzati per realizzare modelli di correzione. Inoltre, tre lotti hanno fallito e questi dati sono stati utilizzati per testare e convalidare il modello di processo. Quindi, perché questi 3 lotti non sono stati rilasciati dal controllo qualità? Perché si verifica la deviazione?
In questo caso possiamo vedere che le variabili del processo sono molto complete e l'indicatore di qualità del prodotto finale è la biomassa. La biomassa è il nostro principale dato di osservazione. Attraverso l'analisi dei dati multivariabile, la struttura dei dati e le varie correlazioni vengono chiaramente visualizzate nel "Loadings Plot", utilizzato per mostrare la correlazione tra le variabili di processo.
Loading PlotLoading PlotLoading PlotLoading PlotCaricamento della trama
Dalla figura si può vedere che quando la concentrazione del glucosio è molto bassa, la concentrazione degli altri metaboliti è molto alta. La correlazione di altre variabili di processo non può essere vista nell'analisi univariata, per non parlare della relazione tra metaboliti, nutrienti e biomassa. Perché la biomassa è importante? Perché è strettamente correlato alla qualità del prodotto. Sul diagramma di caricamento dell'analisi multivariata, possiamo vedere intuitivamente la correlazione tra biomassa, metaboliti e nutrienti.
Successivamente, attraverso l'analisi di 10 lotti di dati, viene generato un modello iniziale e viene visualizzato un grafico di controllo multivariabile. Inoltre, sono stati utilizzati 3 lotti di prova per il rilevamento per verificare se la presenza di eventuali bias potesse essere rilevata utilizzando questo modello. Come si può vedere dai test, le deviazioni sono facilmente osservabili.
Come si può vedere dall'immagine qui sopra:
- I 10 lotti rilasciati normalmente rientravano sostanzialmente nell'intervallo di controllo;
- Nelle prime fasi della reazione chimica nel processo di produzione, le differenze tra i lotti sono relativamente grandi. Man mano che il processo procede, tutte le variabili sono molto concentrate alla fine della fase di produzione, e ogni lotto rientra nei limiti e il deviazione Non molto grande. È qui che si forma il cosiddetto gold standard.
Attraverso questi 10 lotti possiamo osservare l'andamento di tutti i parametri del processo e la traiettoria delle deviazioni. Allo stesso tempo, è anche possibile osservare la presenza di variabili tra produzione precoce e produzione tardiva.
Diamo un'occhiata ai tre lotti che non soddisfacevano gli standard di qualità. Prima di condurre l'analisi multivariata, di solito sappiamo solo che questi tre lotti non soddisfano gli standard di qualità, ma quando si sono verificati problemi in questi tre lotti? Perché c'è un problema? A queste è possibile rispondere solo attraverso l’analisi multivariata.
Attraverso l'analisi multivariata, si può scoprire che rosso, verde e blu sono i tre lotti rifiutati e la linea tratteggiata è l'intervallo di controllo.
- Il rosso e il verde sono fuori dall'intervallo di controllo e un gruppo di blu rientra nel limite di controllo. Attraverso il clic interattivo del software JMP, è possibile verificare che il colore rosso è un'anomalia di un determinato elemento e che l'anomalia si è verificata nella fase iniziale della produzione, ma è tornata alla normalità nella fase avanzata del processo. L'istogramma seguente mostra più in dettaglio quale variabile ha causato la deviazione nel batch con la linea rossa. Senza l'analisi multivariata dei dati, possiamo vedere che i metaboliti e simili erano normali durante il processo di produzione, ma in realtà le mutazioni si sono verificate molto presto nel processo di produzione, il che ha portato allo scarto finale di questi tre lotti.
- Il lotto verde era già al di fuori dell'intervallo di controllo del processo nelle prime fasi della produzione. Attraverso la visualizzazione dell'analisi multivariabile, possiamo vedere che nel processo di produzione reale, la generazione di molte deviazioni e cause profonde è già iniziata nelle prime fasi della produzione. Se eseguiamo solo il rilevamento del punto finale, non possiamo rilevarle. Le origini delle variazioni, in particolare i tempi della loro comparsa. Allo stesso modo, se alla fine utilizzi i test offline, scoprirai che i risultati sono molto buoni, ma in realtà le deviazioni nei meccanismi nutrizionali e nei metaboliti sono già apparse nelle prime fasi della produzione.
Come si può vedere da quanto sopra, la tecnologia di analisi dei dati multivariabile può aiutarci a trovare le deviazioni nelle prime fasi del processo di produzione, permettendoci di trovare idee e metodi per risolvere i problemi in tempo. Al contrario, senza il supporto di queste tecnologie di analisi dei dati, l’unica informazione che possiamo ottenere è che la resa diminuisce nelle fasi avanzate del processo produttivo. Allo stesso tempo, la combinazione del DOE e della tecnologia di analisi multivariata può cambiare la strategia di analisi dei dati delle aziende biofarmaceutiche, aumentare la velocità di sviluppo dei farmaci e ridurre significativamente i costi correlati.
COLPETTO Sovrapponi l'analisi multivariata per semplificare l'analisi istantanea
La terza tecnologia: la tecnologia PAT, in particolare la combinazione di PAT e tecnologia di analisi multivariata, è molto potente. Esistono molte tecnologie PAT. Di solito, i campioni vengono prelevati durante il processo di produzione. Dopo aver prelevato i campioni, vanno al laboratorio di controllo qualità o al laboratorio IPC per i test, per poi tornare dopo i test.
L'applicazione della tecnologia PAT può consentire di completare online l'intera tecnologia di analisi. In generale i vantaggi sono molteplici:
- Il vantaggio principale dell'analisi online è la capacità di controllare i parametri critici del processo (CPP). Perché controllare il CPP? Perché ogni parametro critico del processo e ogni attributo critico di qualità sono correlati.
- È possibile ottenere previsioni istantanee. Nell'esempio sopra, se si applica la PAT per la previsione in tempo reale, le deviazioni in questi tre lotti possono essere riscontrate già nelle prime fasi della produzione, in modo da poter prevedere meglio se ci saranno problemi con questi tre lotti alla fine e se possono essere rilasciati, ecc.
- L'analisi dei dati multivariata può generare modelli di correlazioni e correlazioni.
- PAT ha una vasta gamma di applicazioni e può essere utilizzato in tutti gli aspetti dello sviluppo della produzione farmaceutica e dei processi di produzione dei farmaci, un livello molto più elevato rispetto ai test Ending Point. Può anche rilevare molti elementi che non possono essere testati online senza utilizzare la tecnologia PAT, inclusa la nutrizione. Misurazione dei livelli degli elementi, identificazione delle impurità, ecc.
La combinazione dell'analisi dei dati multivariabile e della tecnologia di analisi online PAT può costituire un vero monitoraggio e controllo del processo. Un software avanzato di analisi dei dati come JMP non è solo uno strumento statistico indipendente, ma, cosa ancora più importante, rappresenta il modo in cui le aziende applicano la piattaforma tecnica e gli strumenti forniti dal software per creare una soluzione potente e globale per raggiungere l'obiettivo dell'industria farmaceutica. ora si proietta verso il futuro del rilascio istantaneo e della produzione continua per fornire dati potenti e supporto tecnico, migliorando così in definitiva la qualità del prodotto.
