Le processus biopharmaceutique est un processus relativement complexe, comme les vaccins, les antibiotiques, les traitements cellulaires, etc. Les processus de production biopharmaceutique, y compris les réacteurs de fermentation ou cellulaires, impliquent des paramètres contrôlables tels que le pH et la température, ainsi qu'une série de mesures de sortie telles que la charge biologique et les impuretés. En outre, d’autres facteurs incontrôlables peuvent également affecter la qualité du produit et la répétabilité du processus de production. Ces trois éléments génèrent une grande quantité de données tout au long du processus de production d’un médicament.
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Alors, quelles stratégies et modes de pensée utilisons-nous pour traiter ces données ? Aujourd'hui, nous présenterons trois outils principaux : DOE (Design of Experiments), MVDA (Multivariable Data Analysis, également appelé Multivariable Data Analysis) et la combinaison de PAT (Process Analysis Technology) et MVDA.
Comme nous le savons tous, QbD (Quality by Design) a été introduit en Chine il y a plus de dix ans. JMP a déjà ajouté des fonctions QbD à la plate-forme logicielle et fournit les outils DOE de premier ordre, complets et puissants du secteur pour améliorer la fabrication pharmaceutique. Fournir un soutien complet au développement des processus industriels.
Que ce soit dans les industries chimiques, pharmaceutiques ou biopharmaceutiques, la libération immédiate est un idéal. Étant donné que la publication immédiate est actuellement confrontée à certains défis, une recommandation courante dans l'industrie consiste à utiliser la publication de paramètres, qui implique toutes l'application de la technologie PAT. Le résultat des technologies DOE et PAT est la génération de grandes quantités de données. Sans une analyse adéquate des données, l’application de ces deux technologies ne sera pas possible.
BICHE , une priorité absolue dans le développement de médicaments
Examinons d’abord la conception expérimentale du DOE. Le DOE est une plate-forme très importante dans le processus de développement et de production de médicaments. Une grande quantité de données sera générée lors du criblage, de la recherche de caractérisation, de l'optimisation et de la vérification. Grâce à l'analyse de corrélations multivariables, de nombreuses données seront générées.
DOE WorkflowDOE WorkflowDOE WorkflowDOE WorkflowFlux de travail du DOE
Plus important encore, le DOE constitue une bonne plateforme pour la prochaine étape de l’analyse de données multivariées. Lorsque le concept QbD a été proposé au début, le DOE était un concept très avancé et utile. L'espace de conception peut être trouvé via le DOE, et l'espace de contrôle et la stratégie de contrôle peuvent être trouvés via l'espace de conception. Dans le processus de contrôle, le plus important est de comprendre la corrélation entre les données, la source des variables, la relation causale entre les variables, etc. Dans ce cas, DOE n'est pas un nœud, mais un point de départ.Il nous permet de continuer à comprendre les causes des variables de processus et de trouver de l'espace. Alors, quel est le but de trouver de l’espace ? C'est le contrôle. Ainsi, tout au long du processus, nous avons besoin d’une technologie de surveillance et, plus important encore, de stratégies de contrôle. Lorsque vous formulez des attributs de qualité critiques (CQA), lorsque vous trouvez des paramètres de processus critiques (CPP), tant que vous contrôlez les paramètres de processus, la qualité doit être conforme aux attentes (atteindre les objectifs de qualité), créant ainsi la base d'une publication immédiate. , paramètre release et true Posent les bases de la transmission des données. Par conséquent, plus important encore, grâce à l’analyse des données multivariées, le processus final est contrôlé, et donc la qualité.
Le contrôle des processus commence par la surveillance des processus. Il existe plusieurs stratégies (outils) importantes pour la surveillance des processus : MSPC (contrôle statistique multivariable des processus), BSPC (contrôle statistique des processus par lots) et technologie d'analyse des processus PAT.
- BSPC est utilisé pour l'analyse des tendances en déterminant si le lot de production est le même que le lot attendu.
- MSPC consiste davantage à observer la relation entre les paramètres clés du processus et les attributs clés de la qualité pour voir si les exigences clés en matière de qualité sont respectées.
- La technologie d'analyse de processus PAT combinée à l'analyse de données multivariables peut réaliser une prévision en temps réel (prédiction en temps réel). À l'heure actuelle, nous nous concentrons davantage sur le diagnostic des problèmes après leur apparition, mais à l'avenir, nous nous concentrerons davantage sur les prévisions, c'est-à-dire que nous pouvons déjà prédire la qualité, augmenter la précision et améliorer l'efficacité de la production pendant le processus de production, la fabrication et le développement du processus. . , concrétisant ainsi véritablement le concept de qualité dès la conception (QbD).
Grâce à l'application de ces technologies et stratégies, les futurs techniciens seront capables de prédire la qualité des produits au cours du processus de production, ce qui s'inscrit également dans l'idée de « de la post-supervision à la supervision du processus » lancée par China Food. et Administration des médicaments.La NMPA a également lancé l'idée stratégique globale de supervision intelligente, et les technologies ci-dessus sont toutes nécessaires dans ce processus de supervision.
Voyons ensuite pourquoi l’analyse multivariée est si importante ?
Multivarié Analyse, connaissance complète des écarts de processus
Dans l'analyse de données multivariables, nous pouvons non seulement voir la relation entre les variables, mais aussi les raisons des écarts entre les variables. En tant qu'outil puissant, l'analyse de données multivariables peut être observée dès les premiers stades de la production jusqu'à la cause profonde de l'écart.
La figure ci-dessous montre la différence entre l'analyse de données multivariées et l'analyse de données univariées.
Dans cet exemple, la température et le pH semblent être dans les limites de contrôle. Cependant, lorsque deux images sont comparées l’une à l’autre dans un format multivarié, une tendance peut être observée. L'un des points de données est éloigné du groupe de données principal. Ce point de données libre n'est pas affiché dans la carte de contrôle à variable unique. La principale raison en est que, dans la plupart des cas, les paramètres du processus sont liés les uns aux autres. Étant donné que ces données sont toutes liées les unes aux autres, l’analyse des données multivariées peut constituer un outil puissant pour observer une image complète. Grâce à l'analyse de données multivariées, les données de processus d'un lot de production complet peuvent être résumées en une seule tendance. En même temps, chaque point de données contient des informations sur chaque variable de processus. Ces informations peuvent être utilisées pour effectuer une analyse approfondie et plus ciblée et résoudre des problèmes sur une variable particulière. Nous pouvons également générer des tracés multivariés incluant des limites et pouvant être utilisés pour suivre un lot de production tout au long de son processus.
Examinons une autre étude de cas d'analyse de données multivariées. Pour mieux comprendre l'application de l'analyse de données multivariées, les scientifiques ont analysé les données techniques publiées sur la production de pénicilline. Ce cas concerne les données de 13 lots de production. Parmi eux, 10 lots ont produit des produits normalement commercialisés et qualifiés, qui ont été utilisés pour fabriquer des modèles de correction. De plus, trois lots ont échoué et ces données ont été utilisées pour tester et valider le modèle de processus. Alors pourquoi ces 3 lots n’ont-ils pas été libérés par QC ? Pourquoi la déviation se produit-elle ?
Dans ce cas, nous pouvons voir que les variables du processus sont très complètes et que l'indicateur de qualité du produit final est la biomasse. La biomasse est notre principale donnée d’observation. Grâce à l'analyse des données multivariables, la structure des données et les diverses corrélations sont clairement affichées dans le « tracé des chargements », qui est utilisé pour montrer la corrélation entre les variables du processus.
Loading PlotLoading PlotLoading PlotLoading PlotChargement du tracé
La figure montre que lorsque la concentration de glucose est très faible, la concentration des autres métabolites est très élevée. La corrélation d'autres variables de processus ne peut pas être observée dans une analyse univariée, encore moins la relation entre les métabolites, les nutriments et la biomasse. Pourquoi la biomasse est-elle importante ? Parce que cela est étroitement lié à la qualité du produit. Sur le diagramme de chargement de l’analyse multivariée, nous pouvons intuitivement voir la corrélation entre la biomasse, les métabolites et les nutriments.
Ensuite, grâce à l'analyse de 10 lots de données, un modèle initial est généré et une carte de contrôle multivariée est affichée. De plus, 3 lots de tests de détection ont été utilisés pour voir si la présence d'un biais pouvait être détectée à l'aide de ce modèle. Comme le montrent les tests, les écarts sont facilement observés.
Comme on peut le voir sur la photo ci-dessus :
- Les 10 lots qui ont été libérés normalement se situaient essentiellement dans la plage de contrôle ;
- Dans les premiers stades de la réaction chimique dans le processus de production, les différences entre les lots sont relativement grandes. Au fur et à mesure que le processus avance, toutes les variables sont très concentrées à la fin de la phase de production, et chaque lot est dans la limite, et le déviation Pas très grande. C’est là que se forme ce qu’on appelle l’étalon-or.
A travers ces 10 lots, nous pouvons observer l'évolution de l'ensemble des paramètres du processus et la trajectoire des écarts. Dans le même temps, vous pouvez également constater l’apparition de variables entre la production précoce et la production tardive.
Jetons un coup d'œil aux trois lots qui ne répondaient pas aux normes de qualité. Avant de procéder à une analyse multivariée, nous savons généralement seulement que ces trois lots ne répondent pas aux normes de qualité, mais quand des problèmes sont-ils survenus dans ces trois lots ? Pourquoi y a-t-il un problème? Seule une analyse multivariée peut répondre à ces questions.
Grâce à une analyse multivariée, on peut constater que le rouge, le vert et le bleu sont les trois lots rejetés et que la ligne pointillée est la plage de contrôle.
- Le rouge et le vert sont en dehors de la plage de contrôle, et un lot de bleus est dans la limite de contrôle. Grâce au clic interactif du logiciel JMP, on peut découvrir que la couleur rouge est une anomalie d'un certain élément, et que l'anomalie s'est produite au début de la production, mais est revenue à la normale à la fin du processus. L'histogramme ci-dessous montre plus en détail quelle variable a provoqué l'écart dans le lot avec la ligne rouge. Sans analyse de données multivariées, nous pouvons voir que les métabolites et autres étaient normaux pendant le processus de production, mais en fait des mutations se sont produites très tôt dans le processus de production, ce qui a entraîné le rejet final de ces trois lots.
- Le lot vert se trouvait déjà en dehors de la plage de contrôle du processus dès les premières étapes de la production. Grâce à l'affichage de l'analyse multivariable, nous pouvons constater que dans le processus de production réel, la génération de nombreux écarts et causes profondes a déjà commencé dès les premiers stades de la production. Si nous ne faisons que la détection du point final, nous ne pouvons pas les détecter. Les origines des variations, notamment le moment de leur apparition. De même, si vous utilisez des tests hors ligne à la fin, vous constaterez que les résultats sont très bons, mais en fait, des écarts dans les mécanismes nutritionnels et les métabolites sont déjà apparus dès les premiers stades de la production.
Comme le montre ce qui précède, la technologie d'analyse de données multivariables peut nous aider à détecter les écarts dès le début du processus de production, nous permettant ainsi de trouver des idées et des méthodes pour résoudre les problèmes à temps. Au contraire, sans le soutien de ces technologies d’analyse de données, la seule information que nous pouvons obtenir est que le rendement diminue tard dans le processus de production. Dans le même temps, la combinaison du DOE et de la technologie d'analyse multivariée peut modifier la stratégie d'analyse des données des sociétés biopharmaceutiques, accélérer le développement de médicaments et réduire considérablement les coûts associés.
TAPOTER Superposez l'analyse multivariée pour faciliter l'analyse instantanée
La troisième technologie - la technologie PAT, en particulier la combinaison de la technologie PAT et de l'analyse multivariée, est très puissante. Il existe de nombreuses technologies PAT. Habituellement, des échantillons sont prélevés pendant le processus de production. Après avoir prélevé les échantillons, ils sont envoyés au laboratoire de contrôle qualité ou au laboratoire IPC pour des tests, puis reviennent après les tests.
L'application de la technologie PAT peut permettre de réaliser l'ensemble de la technologie d'analyse en ligne. De manière générale, les avantages sont nombreux :
- Le principal avantage de l’analyse en ligne est la possibilité de contrôler les paramètres critiques du processus (CPP). Pourquoi contrôler le RPC? Parce que chaque paramètre de processus critique et attribut de qualité critique sont liés.
- Des prédictions instantanées peuvent être réalisées. Dans l'exemple ci-dessus, si PAT est appliqué pour la prédiction en temps réel, des écarts dans ces trois lots peuvent déjà être détectés dès les premières étapes de la production, de sorte qu'il est possible de mieux prédire s'il y aura des problèmes avec ces trois lots à la fin et s'ils peuvent être libérés, etc.
- L'analyse de données multivariées peut générer des modèles de corrélations et de corrélations.
- PAT a un large éventail d'applications et peut être utilisé dans tous les aspects du développement et des processus de production de médicaments, ce qui est beaucoup plus élevé que le test Ending Point. Il peut également détecter de nombreux éléments qui ne peuvent pas être testés en ligne sans utiliser la technologie PAT, y compris la nutrition. Mesure des niveaux d'éléments, identification des impuretés, etc.
La combinaison de l'analyse de données multivariables et de la technologie d'analyse en ligne PAT peut former une véritable surveillance et un véritable contrôle des processus. Un logiciel avancé d'analyse de données tel que JMP n'est pas seulement un outil statistique indépendant, mais, plus important encore, la manière dont les entreprises appliquent la plate-forme technique et les outils fournis par le logiciel pour former une solution puissante et globale permettant d'atteindre l'objectif de l'industrie pharmaceutique. est désormais poussé vers l'avenir de la publication instantanée et de la production continue pour fournir des données puissantes et un support technique, améliorant ainsi à terme la qualité des produits.
