바이오의약품 공정은 백신, 항생제, 세포 기반 치료제 등 비교적 복잡한 공정이다. 발효 또는 세포 반응기를 포함한 바이오의약품 생산 공정에는 pH 및 온도와 같은 제어 가능한 매개변수는 물론 바이오버든 및 불순물과 같은 일련의 출력 측정이 포함됩니다. 또한, 통제할 수 없는 다른 요인들도 제품 품질과 생산 공정의 반복성에 영향을 미칠 수 있습니다. 이 세 가지 요소는 의약품의 전체 생산 과정에서 많은 양의 데이터를 생성합니다.
Biopharm ProcessBiopharm ProcessBiopharm ProcessBiopharm Process바이오팜 공정
그렇다면 우리는 이 데이터를 처리하기 위해 어떤 전략과 사고 방식을 사용합니까? 오늘은 세 가지 주요 도구인 DOE(Design of Experiments), MVDA(Multivariable Data Analysis, Multivariable Data Analysis라고도 함), PAT(Process Analysis Technology)와 MVDA의 조합을 소개하겠습니다.
우리 모두 알고 있듯이 QbD(Quality by Design)는 10여년 전에 중국에 도입되었습니다. JMP는 이미 QbD 기능을 소프트웨어 플랫폼에 추가했으며 업계 최고의 완전하고 강력한 DOE 도구를 제공하여 의약품 제조를 개선했습니다. 산업 프로세스 개발을 위한 포괄적인 지원을 제공합니다.
화학 제약 산업이든 바이오 제약 산업이든 즉시 방출이 이상적입니다. 즉시 릴리스는 현재 몇 가지 문제에 직면해 있으므로 업계에서는 PAT 기술 적용과 관련된 매개변수 릴리스를 사용하는 것이 일반적인 권장 사항입니다. DOE와 PAT 기술의 결과로 대량의 데이터가 생성됩니다. 데이터를 적절하게 분석하지 않으면 이 두 기술을 적용할 수 없습니다.
암사슴 , 의약품 개발의 최우선 과제
먼저, DOE 실험 설계를 살펴보겠습니다. DOE는 의약품 개발 및 생산 과정에서 매우 중요한 플랫폼으로 스크리닝, 특성화 연구, 최적화 및 검증 과정에서 많은 양의 데이터가 생성되며, 다변수 상관관계 분석을 통해 많은 양의 데이터가 생성됩니다.
DOE WorkflowDOE WorkflowDOE WorkflowDOE WorkflowDOE 작업 흐름
더 중요한 것은 DOE가 다변량 데이터 분석의 다음 단계를 위한 좋은 플랫폼을 제공한다는 것입니다. QbD 개념이 초기에 제안되었을 때 DOE는 매우 발전되고 유용한 개념이었습니다. 설계공간은 DOE를 통해 찾아볼 수 있으며, 제어공간과 제어전략은 설계공간을 통해 찾아볼 수 있다. 통제 과정에서 가장 중요한 것은 데이터 간의 상관관계, 변수의 출처, 변수 간의 인과관계 등을 이해하는 것이다. 이 경우 DOE는 노드가 아니라 시작점이 되어 프로세스 변수의 원인을 계속해서 이해하고 공간을 찾을 수 있게 해줍니다. 그렇다면 공간을 찾는 목적은 무엇인가? 통제입니다. 따라서 전체 프로세스에 걸쳐 모니터링 기술이 필요하고, 더 중요하게는 제어 전략이 필요합니다. 핵심 품질 속성(CQA)을 공식화할 때, 핵심 프로세스 매개변수(CPP)를 찾을 때, 프로세스 매개변수를 제어하는 한 품질은 기대치(품질 목표 달성)와 일치해야 하므로 즉시 출시를 위한 기반을 마련합니다. , 매개변수 해제 및 true 데이터 전송의 기반을 마련합니다. 따라서 더 중요한 것은 다변량 데이터 분석을 통해 최종 프로세스를 제어하고 이에 따라 품질을 제어한다는 것입니다.
프로세스 제어는 프로세스 모니터링에서 시작됩니다. 프로세스 모니터링을 위한 몇 가지 중요한 전략(도구)이 있습니다: MSPC(다변수 통계 프로세스 제어), BSPC(배치 통계 프로세스 제어) 및 PAT 프로세스 분석 기술.
- BSPC는 생산 배치가 예상 배치와 동일한지 여부를 확인하여 추세 분석에 사용됩니다.
- MSPC는 주요 품질 요구 사항이 충족되는지 확인하기 위해 주요 프로세스 매개변수와 주요 품질 특성 간의 관계를 관찰하는 것에 관한 것입니다.
- 다변수 데이터 분석과 결합된 PAT 프로세스 분석 기술은 실시간 예측(실시간 예측)을 달성할 수 있습니다. 현재 우리는 문제가 발생한 후 진단하는 것에 더 중점을 두고 있지만 미래에는 예측에 더 중점을 둘 것입니다. 즉, 이미 생산 프로세스, 제조 및 프로세스 개발 중에 품질을 예측하고 정확성을 높이며 생산 효율성을 향상시킬 수 있습니다. . , 이를 통해 QbD(품질에 의한 디자인) 개념을 실제로 구현합니다.
이러한 기술과 전략의 적용을 통해 미래의 기술자들은 생산과정에서 제품의 품질을 예측할 수 있게 될 것이며, 이는 중국식품부가 내세운 '사후감리부터 공정감리까지'라는 이념과도 맥을 같이한다. NMPA에서도 스마트 감독이라는 전반적인 전략 아이디어가 나왔고, 이 감독 과정에는 위의 기술들이 모두 필요하다.
다음으로 다변량 분석이 왜 중요한지 살펴보겠습니다.
다변량 분석, 프로세스 편차에 대한 완전한 지식
다변수 데이터 분석에서는 변수 간의 관계뿐만 아니라 변수 간의 편차가 발생하는 이유도 확인할 수 있으며, 강력한 도구인 다변수 데이터 분석은 생산 초기 단계에서 편차의 근본 원인까지 관찰할 수 있습니다.
아래 그림은 다변량 데이터 분석과 단변량 데이터 분석의 차이점을 보여줍니다.
이 예에서는 온도와 pH가 관리 한계 내에 있는 것으로 보입니다. 그러나 두 이미지를 다변량 형식으로 서로 대조하면 추세를 관찰할 수 있습니다. 데이터 포인트 중 하나가 기본 데이터 그룹에서 멀리 떨어져 있습니다. 이 무료 데이터 포인트는 단일 변수 관리도에 표시되지 않습니다. 그 주된 이유는 대부분의 경우 공정 매개변수가 서로 관련되어 있기 때문입니다. 이러한 데이터는 모두 서로 관련되어 있기 때문에 다변량 데이터 분석은 전체 그림을 관찰하기 위한 강력한 도구를 제공할 수 있습니다. 다변량 데이터 분석을 통해 전체 생산 배치에 대한 프로세스 데이터를 단일 추세로 요약할 수 있습니다. 동시에 각 데이터 포인트에는 각 프로세스 변수에 대한 정보가 포함됩니다. 이 정보는 특정 변수에 대한 심층적이고 보다 집중적인 분석과 문제 해결을 수행하는 데 사용될 수 있습니다. 또한 한계를 포함하고 전체 프로세스를 통해 생산 배치를 추적하는 데 사용할 수 있는 다변수 플롯을 생성할 수 있습니다.
다변량 데이터 분석에 대한 또 다른 사례 연구를 살펴보겠습니다. 다변량 데이터 분석의 적용을 더 잘 이해하기 위해 과학자들은 페니실린 생산에 관해 발표된 기술 데이터를 분석했습니다. 이 사례는 13개 생산 배치의 데이터입니다. 그 중 10개 배치는 정상적으로 출시되고 적격한 제품을 생산하여 수정 모델을 만드는 데 사용되었습니다. 또한 세 개의 배치가 실패했으며 이 데이터는 프로세스 모델을 테스트하고 검증하는 데 사용되었습니다. 그렇다면 왜 이 3개의 배치가 QC에서 출시되지 않았습니까? 왜 편차가 발생합니까?
이 경우 공정 변수가 매우 완전하고 최종 제품의 품질 지표가 바이오매스임을 알 수 있습니다. 바이오매스는 우리의 주요 관측 데이터입니다. 다변수 데이터 분석을 통해 데이터의 구조와 다양한 상관 관계가 프로세스 변수 간의 상관 관계를 보여주는 데 사용되는 "Loadings Plot"에 명확하게 표시됩니다.
Loading PlotLoading PlotLoading PlotLoading Plot로딩 플롯
그림을 보면 포도당의 농도가 매우 낮을 때 다른 대사산물의 농도가 매우 높다는 것을 알 수 있습니다. 대사산물, 영양소, 바이오매스 간의 관계는 물론이고 단변량 분석에서는 다른 공정 변수의 상관관계도 볼 수 없습니다. 바이오매스는 왜 중요한가요? 제품의 품질과 밀접한 관련이 있기 때문입니다. 다변량 분석의 로딩 다이어그램에서는 바이오매스, 대사산물, 영양분 간의 상관관계를 직관적으로 확인할 수 있습니다.
다음으로 10개 배치의 데이터 분석을 통해 초기 모델이 생성되고 다변수 관리도가 표시됩니다. 또한 이 모델을 사용하여 편향의 존재를 감지할 수 있는지 확인하기 위해 3개의 감지용 테스트 배치를 사용했습니다. 테스트에서 알 수 있듯이 편차가 쉽게 관찰됩니다.
위 그림에서 볼 수 있듯이:
- 정상적으로 출시된 10개 배치는 기본적으로 관리범위에 포함됐다.
- 생산공정 중 화학반응 초기 단계에서는 배치 간 차이가 상대적으로 크며, 공정이 진행됨에 따라 생산단계 말미에는 모든 변수가 매우 집중되어 각 배치가 한계 내에 있게 되며, 편차 별로 크지 않음. 소위 금본위제가 형성되는 곳입니다.
이 10개의 배치를 통해 전체 공정 매개변수의 추세와 편차의 궤적을 관찰할 수 있습니다. 동시에 초기생산과 후반생산 사이에 변수가 발생하는 모습도 확인할 수 있다.
품질 기준을 충족하지 못한 배치 3개를 살펴보겠습니다. 다변량 분석을 하기 전에 우리는 보통 이 세 배치가 품질 기준을 충족하지 못한다는 것만 알고 있는데 언제 이 세 배치에서 문제가 발생했을까요? 왜 문제가 있나요? 이는 다변량 분석을 통해서만 답할 수 있습니다.
다변량 분석을 통해 빨간색, 녹색, 파란색이 거부된 3개의 배치이고 점선이 제어 범위임을 알 수 있습니다.
- 빨간색과 녹색은 통제 범위 밖에 있고, 파란색 배치는 통제 한계 내에 있습니다. JMP 소프트웨어의 인터랙티브 클릭을 통해 붉은색은 특정 원소의 이상 현상으로, 생산 초기에는 이상이 발생했으나 공정 후기에 정상으로 돌아온 것을 확인할 수 있다. 아래 히스토그램은 어떤 변수가 배치에서 편차를 일으켰는지 빨간색 선으로 자세히 보여줍니다. 다변량 데이터 분석 없이도 생산과정에서는 대사물질 등이 정상적이었으나 실제로는 생산과정 아주 초기에 돌연변이가 발생해 이 3개 배치에 대한 최종 거부가 발생했다는 것을 알 수 있다.
- 녹색 배치는 생산 초기 단계에서 이미 공정 관리 범위를 벗어났습니다. 다변수 분석의 표시를 통해 실제 생산 과정에서는 이미 생산 초기 단계에서 많은 편차와 근본 원인이 발생하고 있음을 알 수 있는데, Ending Point 검출만 해서는 이를 검출할 수 없습니다. 변이의 기원, 특히 변이가 나타나는 시기. 마찬가지로, 마지막에 오프라인 테스트를 하면 결과가 매우 좋다는 것을 알 수 있지만, 실제로 생산 초기 단계에서 이미 영양 메커니즘과 대사산물의 편차가 나타났습니다.
위에서 볼 수 있듯이 다변수 데이터 분석 기술은 생산 과정 초기에 편차를 찾아내 문제를 제때에 해결할 수 있는 아이디어와 방법을 찾는 데 도움이 됩니다. 반대로, 이러한 데이터 분석 기술의 지원 없이 우리가 얻을 수 있는 유일한 정보는 생산 과정 후반에 수율이 감소한다는 것뿐입니다. 동시에, DOE와 다변량 분석 기술의 결합은 바이오의약품 기업의 데이터 분석 전략을 바꾸고, 신약 개발 속도를 높이며, 관련 비용을 획기적으로 절감할 수 있습니다.
가볍게 두드리기 즉각적인 분석을 더 쉽게 만들기 위해 다변량 분석 오버레이
세 번째 기술 - PAT 기술, 특히 PAT와 다변량 분석 기술의 결합은 매우 강력합니다. PAT 기술에는 여러 가지가 있는데, 일반적으로 생산 과정에서 샘플을 채취하고, 샘플을 채취한 후 QC 실험실이나 IPC 실험실로 가서 테스트를 한 후 테스트를 마치고 돌아옵니다.
PAT 기술을 적용하면 전체 분석 기술을 온라인으로 완성할 수 있습니다. 일반적으로 말하면 다음과 같은 많은 장점이 있습니다.
- 온라인 분석의 주요 장점은 중요 공정 매개변수(CPP)를 제어할 수 있다는 것입니다. CPP를 통제하는 이유는 무엇입니까? 모든 중요한 프로세스 매개변수와 중요한 품질 속성이 서로 연관되어 있기 때문입니다.
- 즉각적인 예측이 가능합니다. 위의 예에서 실시간 예측을 위해 PAT를 적용한다면, 이 세 배치의 편차는 이미 생산 초기 단계에서 발견될 수 있기 때문에 마지막에 이 세 배치에 문제가 있는지 더 잘 예측할 수 있고, 출시가 가능한지 등등..
- 다변량 데이터 분석을 통해 상관관계 및 상관관계 모델을 생성할 수 있습니다.
- PAT는 응용 범위가 넓고 의약품 개발 및 의약품 생산 공정의 모든 측면에서 사용할 수 있어 종말점 테스트보다 훨씬 높으며 영양을 포함하여 PAT 기술을 사용하지 않고 온라인으로 테스트할 수 없는 많은 요소를 검출할 수 있습니다. .원소 수준 측정, 불순물 식별 등
다변수 데이터 분석과 PAT 온라인 분석 기술의 결합은 진정한 공정 모니터링과 공정 제어를 형성할 수 있습니다. JMP와 같은 고급 데이터 분석 소프트웨어는 독립적인 통계 도구일 뿐만 아니라, 더 중요한 것은 기업이 제약 산업의 목표를 달성하기 위해 강력하고 전체적인 솔루션을 형성하기 위해 소프트웨어에서 제공하는 기술 플랫폼과 도구를 적용하는 방법입니다. Now는 강력한 데이터와 기술 지원을 제공하여 궁극적으로 제품 품질을 향상시키기 위해 즉시 출시 및 지속적인 생산의 미래로 추진됩니다.
