如果您参与制造受食品药品监督管理局 (FDA) 监管的产品并进行过现场检查，那么您很可能熟悉该产品FDA 的 483 表格以及收到该邮件的后果。 在检查您的设施期间，FDA 代表会检查以确保正确遵守法规。 当我参与检查时，我发现大多数观察结果几乎完全不合理；然而，作为一名消费者，阅读其他人的观察结果，我真的很高兴有该机构关注我。
每年都有大量文章宣扬 FDA 检查的新趋势。 因此，每年，根据您的监管团队所认同的谣言，都会出现一系列活动，试图击败下一轮检查。 我想知道 FDA 真的每年都会改变其重点吗？更具体地说，是否有证据表明每年焦点都会转移？由于2009年提出的开放政府倡议，FDA开始向公众提供现场检查的一些发现和结果。 目的是帮助提高公众对 FDA 执法行动的了解。 引文数据以易于访问的电子表格形式提供，这些电子表格直接从 FDA 的电子检查工具中提取。 有一些相当严厉的注意事项与数据一起：不包括每条记录，不包括手工记录，这些可能只是初步结果，而不是最终形式。
我认为通过可用的部分数据集可以学到很多东西。 在本文中，我将讨论如何深入研究检查数据库以及使用 JMP Pro 发现了什么。
我要讲的数据在这里：
https://www.fda.gov/ICECI/Inspections/ucm250720.htm
我的数据字典来自这里：
https://www.fda.gov/iceci/inspections/ucm250729.htm
表格1。数据字典
中心名称
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项目区
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引用ID
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Cite ID 是每个引用的唯一标识符
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CFR 参考编号
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引用的联邦法规参考
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简短的介绍
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简短或类别类型描述
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详细描述
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详细描述被输入到 FDA 表格 483 中
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频率
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在本财年中，在中心计划领域的 483 上使用该罚单的次数
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年
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表中年份的派生项
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第一步是将所有数据整合在一起。 我想人们可以下载所有 Excel 工作簿，然后打开所有工作表，然后将它们全部组合在一起，以一种复制和粘贴的方式。这对我来说太乏味而且容易出错，所以我使用了 JMP。
我在处理这些文件时遇到了一些障碍。 Excel 文件有两种类型（.xls 和 .xlsx），当文件类型更改时列名称也会更改，较新的 .xlsx 文件需要处理大约 700 万个空行。如果您运行我的 JMP 脚本来执行数据导入，由于这些大文件的大小，需要几分钟的时间。用于打开数据的 JMP 脚本会清理空行、添加年份列、修复更改的列名称，并且通常使第一步变得简单。 （脚本附在下面）
仅包含 18,737 行的原始数据就可以访问并且看起来很有趣（图 1）。 我将 y 轴调整为对数刻度，以可视化所有趋势。 图表的构建需要使用频率列。 中心计划领域存在一些潜在趋势，例如，辐射健康引用量在 2009 年和 2010 年左右猛增，而人体组织和生物制剂的引用量呈下降趋势。在为趋势分配原因时要非常小心。 生物制品的下滑可能是因为血液制品供应商已经整合，需要检查的场所更少，或者行业可能已经变得更好（我希望如此）。
图1。 2006 年至 2017 年中心统计的 483 个。 原始图
从数据库文件导入
我主要与制药公司合作，因此我对药物的 483 最感兴趣，因此我只制作了来自药物中心的引用的子集。 我想将所有类似的长描述组合在一起。 如果其中许多是独一无二的，那不会有问题，但事实并非如此。 我开始通读冗长的描述，以便开始对它们进行分类，但很快我就清楚地意识到，拥有 4,167 条记录，这将是一项艰巨的任务。 对文档进行分类的一种方法是使用称为潜在类分析的文本挖掘工具。 该方法对文档中的词频进行评分，以便相似的文档可以聚集在一起。
除非您能够访问 SAS 文本挖掘解决方案和一些专家，否则文本挖掘并不是大规模自动化过程，但即便如此，在进行分析之前也需要一些工作来清理文档。
处理文本的术语略有变化。 在这个方向上，每个长描述都称为文档，每个“单词”或标记都是一个术语。 我从一些文字清理开始。例如，使用 JMP 重新编码工具：
- 删除了“. , ; : [ ] * -- - ”
- 删除了 (s), (S), 's
- 从描述末尾删除了“具体”
- 重新编码、小写、修剪空白、折叠空白
- 将“字/字”更改为“字/字”
下一步是 Recode 的更极端的应用。 我想逐个单词地使用 Recode，而不是对整个字符串一起使用，因此我使用空格作为分隔符将所有单词分隔到单独的列中，然后使用逗号分隔符将单词组合起来。 我将此列设置为“多重响应”数据类型，以便 Recode 可以让我单独查看所有单词。 这让我修复了一些损坏的单词和具有多种拼写的单词以及其他一些内容。 目标是减少基于与文本分析不相关的特征的术语之间的差异。
这不是一个完整或完美的清理，但它足以开始文本探索的下一个“清理”级别。JMP 文本浏览器工具包含一个词干选项，可让我将相似的单词变成相同的单词。 比如“掺假”、“掺假”、“掺假”都变成了“掺假——”。 每个单词都用其词干替换，以便单词的动词时态和复数都是同一个单词。 JMP 还可以查找常用短语，以便将它们添加为术语。 有些短语经常出现，例如“容器封闭”、“质量控制”或“书面程序”。
我从文本探索开始。 这是一种尝试理解文档内容的词频（词袋）方法。 为了对类似的文档进行分组，我使用了奇异值分解来进行潜在语义分析（潜在类分析或 LCA）。 我对向量进行居中和缩放，并使用 TF-IDF 加权，然后使用层次聚类方法对 100 个文档簇进行分类。 为了查找 100 个聚类中每个聚类随时间变化的趋势，我使用了第二轮聚类，其中使用年份作为属性 ID，使用 LCA 聚类作为对象 ID，并根据 LCA 聚类的频率进行聚类。 这种层次聚类方法可以找到随着时间的推移具有相同频率趋势的文档组（图 2 和图 3）。
使用分类和聚类方法，我们将 4,167 个文档中的趋势搜索范围缩小到 283 个，并且我们可以使用三个时间趋势聚类和总共七个文档聚类 (LCA) 组对这些文档进行分类（表 1）。
将文档按时间趋势分组后，下一个问题涉及尝试理解我们已识别的文档的内容。 我可以阅读 283 篇长描述，但同样，这可能很有趣，但也很乏味。 相反，我将回到文本分析来尝试理解这些引文的内容。 事实证明，词频（通常以词云形式表示）是一种快速得出见解的方法，然后让我们的大脑根据我们对上下文的熟悉程度找出借口。 在这些词云中，词的大小与其出现的频率成正比，词的深度表示文档的频率。 如果单词颜色较深，则表示它出现在更多文档中，但如果单词较大，则表示它在文档中出现的频率更高。 在这种情况下使用的文本分析并不完美，但它比单独手动处理每个文档的替代方案更实用（图 4、5 和 6）。
结论
这项分析工作的目的是试图发现现场检查期间是否存在执法趋势。 在此分析中，最显着的增长趋势与无菌加工和污染有关。 这一趋势可能代表该机构更加关注，也可能代表制药行业无菌加工的增加，甚至无菌加工药物数量的增加。 如果不增加大量额外的研究，就不可能区分加强执法和增加出错机会。然而，对于那些进行无菌加工的人来说，这个信息应该是明确的。 请谨慎对待您的流程、验证活动以及这些活动的设计方式以监控防止污染。 （作为消费者，我真的认为这也应该是一个高度优先的事项！）
总体而言，该机构在整套 21CFR 210 和 211 法规（大多数药品特定法规）的执行方面似乎大体一致。 通过查看所有其他文献集群，可以发现一个明显的趋势，即一个领域的引用量每年明显高于另一个领域的情况并没有出现峰值。 这往往会为传说中的“年度焦点”假说提供证据。
图 2. 聚类操作的树状图。 使用潜在类别分析 (LCA) 将药物中心的所有 4167 份文档聚类为 100 个文档组 (1英石控制板）。 为了找到出现频率相似的文档组，进行了第二轮聚类。 这 100 个文档组被归纳为 9 个时间趋势组（2 ND控制板）。 集群 3、4 和 8 的模式在图表上的最后几年开始增加。
时间趋势簇
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文件数量
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文档簇
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文件数量
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3
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146
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26
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55
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45
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39
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56
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35
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90
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17 号
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4
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97
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11
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72
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74
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25
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8
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39
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46
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39
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表 2. 时间趋势和文档集群的内容。 实际上
要处理的文档数量相当大，但是通过使用 Latent
类文档聚类其次是时间趋势聚类
问题大大减少。
图 3. 每个时间趋势集群内的文档集群。 大多数时候，趋势集群非常平坦或频率较低，如集群 1 和集群 2。 但集群 3、集群 4 和集群 8 在过去几年中出现了一些有趣的上升趋势。 （请注意，线条按文档簇着色，并且颜色与簇距离无关。）
图 4. 时间趋势集群 8. 最大的趋势是时间趋势集群 8，其中的文档与无菌处理和污染相关。
图 5. 时间趋势集群 4. 时间簇 4 的引用频率增幅第二大。 文件簇11中的文件再次与无菌处理相关。 文档簇74与受控记录的适当授权级别和控制相关。
图 6. 时间趋势集群3。 具有最小上升趋势的时间趋势簇是簇 3。 文档簇 26 和 45 与测试方法及其在程序、标准、样品处理及其标准和控制方面普遍缺乏稳健性有关。 文档簇56与围绕报告诸如药物开发和许可的多个阶段的不良事件之类的事情的引用相关。 最后，文档簇 90 与缺乏对错误及其处理方式的控制有关。
附上数据的药物子集。 请注意，某些分析需要 JMP Pro。
该数据也位于 public.jmp.com 上这里
@rfullin因此，在这种情况下，我只查看了药物计划领域，而不是所有计划领域的所有数据。 我真的很好奇你是如何分析数据以及你发现了什么。 您能分享一下您的方法吗？
我同意这里显示的数据并没有真正显示任何“新”趋势（2011-2014 年无菌加工除外），但是当您查看特定程序领域时，您可以看到一种趋势。在 10 月 2 日即将举行的网络研讨会上，我剖析了过去几年 FDA 医疗器械和制药项目领域的数据，并确定确实存在最近的FDA 的焦点发生变化。谢谢，雷吉娜·富林
