La biotechnologie est une industrie stratégique émergente au 21e siècle. Développer vigoureusement l'industrie biopharmaceutique avec la biotechnologie comme noyau est non seulement propice à la promotion de la transformation d'une économie innovante, mais aussi le seul moyen de promouvoir la construction d'une Chine saine et d'améliorer les conditions de vie de la population. normes sanitaires. Ces dernières années, avec la réforme et l'amélioration du système d'examen et d'approbation des médicaments, le nombre et la rapidité des approbations de nouveaux médicaments ont augmenté, ce qui a également posé de nouveaux défis aux entreprises biopharmaceutiques, à savoir comment intensifier rapidement les processus de production biopharmaceutiques complexes. des petits essais à la production, établir une stratégie de contrôle de la production fiable et stable et continuer à produire des médicaments sûrs et efficaces.
Face à ce problème, les grandes sociétés pharmaceutiques nationales et étrangères suivent généralement les principes directeurs pertinents de l'ICH, adoptent le concept de base de la qualité dès la conception (QbD) et utilisent largement les plans d'expérience (DOE) pour résoudre le problème des médicaments biologiques. Il existe de nombreux paramètres de processus et interactions complexes dans le processus de production. Sur la base d'expériences détaillées à petite échelle du DOE, la corrélation entre les paramètres du processus de production et les attributs de qualité est établie, et les caractéristiques du processus de production sont pleinement comprises pour garantir efficacement la mise en œuvre fluide de la production à grande échelle. Voir la figure 1 pour plus de détails. .
Figure 1. Organigramme du développement et de la production de médicaments conformément aux lignes directrices de l'ICH
La méthode DOE peut être utilisée pour étudier la relation entre plusieurs paramètres avec moins d'expériences. La méthode traditionnelle de mise en œuvre du DOE effectue d'abord un plan expérimental de criblage à basse résolution pour un grand nombre de paramètres. En fonction des résultats expérimentaux, un deuxième cycle de plan d'amplification ou de plan expérimental de surface de réaction peut être nécessaire. Il existe de nombreux paramètres dans le processus de production biopharmaceutique, qui incluent souvent des effets d'ordre élevé qui nécessitent une conception claire de la surface de réponse. En outre, ils sont également confrontés à la pression du coût du matériel expérimental et des contraintes de temps. Ces difficultés pratiques déterminent qu’il est très difficile d’utiliser les méthodes de conception expérimentale traditionnelles du DOE pour développer des médicaments biologiques. Le Definitive Screening Design (DSD) unique au logiciel JMP présente les avantages d'un nombre réduit d'expériences, d'une haute résolution et d'un gain de temps, ce qui offre une grande commodité pour résoudre ce problème. Ce qui suit est expliqué à travers des exemples spécifiques.
Le processus de production d'anticorps monoclonaux comprend trois parties : la culture cellulaire en amont, la purification en aval et le remplissage du produit. La chromatographie échangeuse de cations est une étape importante dans la purification fine dans la production de purification en aval. Les impuretés telles que les agrégats, les variantes de charge, les résidus de protéines de cellules hôtes et les résidus d'ADN exogènes peuvent être efficacement éliminées grâce à la chromatographie échangeuse de cations. Ces impuretés sont des attributs de qualité essentiels. (Critique Attribut Qualité, CQA). Grâce à des méthodes de conception expérimentale, l'impact des paramètres du processus de chromatographie échangeuse de cations sur le CQA a été étudié et des stratégies de contrôle appropriées ont été formulées. Les indicateurs de réaction étudiés par chromatographie échangeuse de cations sont présentés dans le tableau 1.
Tableau 1. Indicateurs de réaction étudiés par chromatographie échangeuse de cations
Le processus de chromatographie échangeuse de cations comprend près de paramètres de processus 20. Sur la base des connaissances et de l'expérience d'autres projets, 8 paramètres de processus tels que le débit de chromatographie et la capacité de chargement qui peuvent avoir un impact sur les résultats de purification ont été sélectionnés pour une enquête expérimentale plus approfondie. Développer des plans de recherche via la conception expérimentale DSD du logiciel JMP. Tous les paramètres de processus sont des variables continues et n'ont pas besoin d'être divisés en blocs. Le logiciel JMP est prédéfini pour générer un ensemble de 21 analyses expérimentales. Le personnel de R&D a ajouté une expérience répétée supplémentaire dans trois conditions pour examiner l'erreur systématique dans le processus expérimental. Un total de 24 expériences ont été menées. Le plan est détaillé dans le tableau 2.
Tableau 2. Schéma expérimental de chromatographie échangeuse de cations
Exécutez des expériences au hasard selon le plan expérimental et collectez les données de test. Étant donné que DSD utilise un petit nombre d'expériences pour examiner un grand nombre de facteurs et d'effets, il est impossible d'effectuer directement une analyse des moindres carrés standard sur les données DSD. Vous pouvez utiliser la méthode unique de « sélection de certitude d'ajustement » du logiciel JMP, ou via le "fitting model" Méthode d'ajustement par "régression pas à pas" dans . Le personnel de R&D a réussi à établir des modèles de régression pour cinq réponses, y compris le rendement et la pureté SEC-HPLC, grâce à une méthode d'ajustement étape par étape. Les résultats du profileur de prédiction sont présentés dans la figure 2.
Figure 2. Résultats du profileur de prédiction de conception expérimentale de chromatographie par échange de cations
Selon le modèle ci-dessus, les paramètres de processus cationiques X6, X7 et X8 ont un impact plus important sur divers attributs de qualité et rendements critiques. Ce sont des paramètres de processus critiques (CPP) et la plage de paramètres doit être strictement contrôlée. D'autres paramètres ont peu d'impact sur divers attributs de qualité critiques et sur les rendements. Le risque que le CQA dépasse la plage causée par des modifications des paramètres de processus est faible, il s'agit donc tous de paramètres de processus non critiques (non CPP). À l'aide de la méthode expérimentale de criblage déterministe du logiciel JMP, nous avons étudié avec succès les caractéristiques du processus de chromatographie échangeuse de cations au travers d'une seule série de 24 expériences, filtré les paramètres clés du processus et formulé des stratégies de contrôle ciblées pour garantir la sécurité et la fiabilité du produit final. Si vous êtes intéressé par le DSD de dépistage déterministe JMP, vous pouvez le télécharger. Essai gratuit de JMP pendant 30 jours .
