バイオテクノロジーは21世紀の戦略的新興産業であり、バイオテクノロジーを核としてバイオ医薬品産業を強力に発展させることは、革新的経済の変革を促進するだけでなく、健全な中国の建設を促進し、人民の生活水準を向上させる唯一の方法である。健康基準。近年、医薬品の審査・承認制度の改革・改善に伴い、新薬承認の数と承認速度が増加しており、バイオ医薬品企業には複雑なバイオ医薬品の生産プロセスをいかに迅速にスケールアップするかという新たな課題も突きつけられています。小規模な治験から製品化まで、信頼性の高い安定した生産管理戦略を確立し、安全で有効な医薬品を生産し続けます。
この問題に直面して、国内外の大手製薬会社は一般に、関連する ICH 指導原則に従い、品質による設計 (QbD) の中核概念を採用し、生物学的医薬品の問題を解決するために実験計画法 (DOE) を広く使用しています。生産プロセスにおける多くのプロセスパラメータと複雑な相互作用です。小規模で詳細な DOE 実験に基づいて、生産プロセスのパラメーターと品質特性の間の相関関係が確立され、生産プロセスの特性を完全に理解して、大規模生産の円滑な実施を効果的に確保します。詳細は図 1 を参照してください。 。
図 1. ICH ガイドラインに従った医薬品の開発と生産のフローチャート
DOE 法を使用すると、少ない実験で複数のパラメータ間の関係を研究できます。従来の DOE 実装方法では、最初に多数のパラメーターに対して低解像度のスクリーニング実験計画を実行しますが、実験結果によっては、2 回目の増幅計画または反応表面実験計画が必要になる場合があります。バイオ医薬品の製造プロセスには多くのパラメーターがあり、それらには明確に区別するために応答曲面設計を必要とする高次の効果が含まれることが多く、また、実験材料のコストと時間の制約というプレッシャーにも直面しています。これらの実際的な困難により、従来の DOE 実験計画法を使用して生物学的医薬品を開発することは非常に困難です。 JMP ソフトウェアに特有の Definitive Screening Design (DSD) には、実験回数が少なく、高解像度で時間の節約ができるという利点があり、この問題を解決するのに非常に便利です。以下、具体例を挙げて説明する。
モノクローナル抗体の製造プロセスには、上流の細胞培養、下流の精製、および製品の充填という 3 つの部分が含まれます。陽イオン交換クロマトグラフィーは、下流の精製生産における精密精製の重要なステップです。凝集体、電荷変異体、宿主細胞タンパク質残基、外因性 DNA 残基などの不純物は、陽イオン交換クロマトグラフィーによって効果的に除去できます。これらの不純物は、重要な品質特性です。(重要)品質属性、CQA)。実験計画法を通じて、CQA に対する陽イオン交換クロマトグラフィー プロセス パラメーターの影響が研究され、適切な制御戦略が策定されました。陽イオン交換クロマトグラフィーで調べた反応指示薬を表 1 に示します。
表 1. 陽イオン交換クロマトグラフィーによって調査された反応指標
陽イオン交換クロマトグラフィー プロセスには 20 近くのプロセス パラメーターが含まれており、他のプロジェクトの知識と経験に基づいて、精製結果に影響を与える可能性のあるクロマトグラフィーの流量や負荷容量などの 8 つのプロセス パラメーターがさらなる実験調査のために選択されました。 JMP ソフトウェア DSD 実験計画を通じて研究計画を作成します。すべてのプロセス パラメーターは連続変数であり、ブロックに分割する必要はありません。JMP ソフトウェアは、21 回の実験実行のセットを生成するようにプリセットされています。研究開発担当者は、実験プロセスの系統的誤差を調べるために、3 つの条件でさらに 1 回の反復実験を追加し、合計 24 回の実験を実施しました。計画の詳細は表 2 に示されています。
表 2. 陽イオン交換クロマトグラフィーの実験スキーム
実験計画に従ってランダムに実験を実行し、テストデータを収集します。 DSD は少数の実験を使用して多数の要因と効果を調べるため、DSD データに対して標準的な最小二乗分析を直接実行することは不可能です。JMP ソフトウェアの独自の「適合確実性スクリーニング」方法を使用するか、 「モデルのフィッティング」 の「段階的回帰」フィッティング方法。研究開発担当者は、ステップバイステップのフィッティング手法により、収率と SEC-HPLC 純度を含む 5 つの応答に対する回帰モデルを確立することに成功しました。予測プロファイラーの結果を図 2 に示します。
図2。 陽イオン交換クロマトグラフィーの実験計画予測プロファイラーの結果
上記のモデルによると、カチオンプロセスパラメータ X6、X7、および X8 は、さまざまな重要な品質特性と収率に大きな影響を及ぼします。これらは重要プロセスパラメータ (CPP) であり、パラメータ範囲は厳密に制御される必要があります。他のパラメータは、さまざまな重要な品質特性や歩留まりにほとんど影響を与えず、プロセス パラメータの変更によって CQA が範囲を超えるリスクは低いため、これらはすべて非重要なプロセス パラメータ (非 CPP) です。 JMP ソフトウェアの決定論的スクリーニング実験方法を使用して、24 回の実験のうち 1 回だけで陽イオン交換クロマトグラフィーのプロセス特性を研究することに成功し、重要なプロセスパラメータを選別し、最終製品の安全性と信頼性を確保するための目標を絞った制御戦略を策定しました。 JMP 決定論的スクリーニング DSD に興味がある場合は、ぜひダウンロードしてください。 JMP 30 日間の無料トライアル。
