DSD e principio di sparsità dell'effettoQuesta è più una questione concettuale relativa ai DSD e la loro dipendenza dal principio di spartosità degli effetti / parto. Sto cercando di creare un DoE per la caratterizzazione di un bioprocesso per la produzione di prodotti farmaceutici. L'obiettivo è raccogliere i dati per i parametri identificati, creare un modello e utilizzare il profiler di previsione in JMP per impostare i limiti per ciascuno dei parametri in modo che non ci siano "guasti", ad esempio, 10.000 esecuzioni. Quando selezioniamo i nostri parametri, eseguiamo un'analisi dei rischi di tutti i parametri nel nostro processo. Quindi abbiamo iniziato con circa 40 parametri. Quindi li abbiamo ordinati e classificati in base al rischio di impatto sugli output del processo. Dopo averli classificati, abbiamo eliminato l'ultimo ~ 80% dei parametri, lasciandoci con circa 10 fattori da testare. Ciò di cui sono curioso è se sia ancora appropriato assumere il principio della scarsità di effetti che il DSD sembra fare affidamento su (se lo sto capendo correttamente) in questa situazione poiché abbiamo già eliminato quello che ritenevamo essere il fondo ~ 80% dei parametri? Non dovrebbe essere significativa una grande porzione dei fattori rimanenti? Certo, tra i 40 parametri con cui abbiamo iniziato, molti di loro erano minori e li abbiamo inclusi solo per fare la nostra dovuta dilligence.
La mia domanda successiva è se abbiamo un budget per testare ~ 48 condizioni, sarebbe meglio fare un design personalizzato e semplicemente rimuovere gli effetti di interazione che non credo sarà importante fino a quando non avrò la N sotto a 48? Un DSD richiede solo 25 condizioni per 10 fattori continui e poiché non ho molta esperienza di caratterizzazione sono un po 'preoccupato che non fornirà dati sufficienti per modellare con sicurezza dove dovremmo inserire i limiti del processo se uno qualsiasi dei parametri varia abbiamo deciso di testare il piombo a risultati che non rientrano nelle nostre specifiche di output. Mi rendo conto che potremmo sempre fare un DSD e poi integrare se avremo bisogno di più run, ma questo sarebbe meno efficiente per noi (dal momento che richiederebbe più blocchi) che iniziare con un progetto che conta 48 run.
Grazie per l'aiuto!
Ri: DSD e principio di sparsità dell'effettoNel primo paragrafo delle vostre osservazioni di apertura mi sembra che voi siate preoccupati che, in base ai 10 fattori, la maggior parte di essi sarà attiva. Che cosa ti dice la tua competenza in materia di processi e dominio? Disponi di dati di processo preesistenti che possono essere sfruttati utilizzando la visualizzazione dei dati, l'analisi dei dati esplorativi e tecniche di modellazione semplici o avanzate per aiutare a informare le tue conoscenze? Se hai veramente conoscenza di dominio / processo ZERO, allora penso che dovresti seguire il percorso DSD come PRIMO esperimento per costruire quella conoscenza. Da lì, con le risorse rimanenti, lavora sulla parte di ottimizzazione del tuo problema utilizzando un SECONDO esperimento. In pratica, i nuovi team di sviluppo prodotto / processo su cui ho lavorato hanno trovato il processo sequenziale di DOE il modo più efficace per risolvere il problema pratico. I DSD sono in primo luogo i progetti di SCREENING.
Ri: DSD e principio di sparsità dell'effettoInnanzitutto, grazie per la tua risposta. Sfortunatamente, mentre ho un buon feeling per quale di questi parametri avrà un impatto sugli output di processo, misuriamo costantemente come pH, crescita cellulare, ecc., Sono meno certo del loro impatto sul prodotto farmaceutico (e potrebbero avere un impatto, che è il motivo per cui hanno ottenuto un punteggio più alto nella nostra valutazione del rischio) e questo è in genere qualcosa che dobbiamo solo indagare. Non abbiamo quei dati per questo processo specifico. Quindi, in base alla tua risposta, sembra che in questo scenario la tua raccomandazione sia di iniziare con un DSD e quindi di completare gli effetti significativi con più esecuzioni. Più specificamente, eseguirò il DSD, e quindi userò lo strumento modello adatto per uno ad uno, eliminando effetti non statisticamente significativi (taglio intorno a p = 0.05 o qualsiasi taglio netto intorno a questo). Quindi prenderei gli effetti rimanenti e li inserirò nella finestra di progettazione personalizzata con le rimanenti corse che abbiamo preventivato per ottenere il miglior design possibile. Ti sembra simile a come lo faresti? Grazie per l'aiuto!
Ri: DSD e principio di sparsità dell'effettoL'idea dello screening è separare il " banali molti dai pochi vitali ".
Prenderò in considerazione l'aggiunta di qualche altra corsa oltre il numero minimo di esecuzioni nel tuo DSD. A questo punto, JMP esegue automaticamente 4 corse extra. Potresti considerare l'aggiunta di 1 o 2 altre esecuzioni. Questo piccolo aumento migliorerà drasticamente la potenza del tuo design.
No, non prendi le tue conoscenze dal DSD o da qualsiasi altro esperimento iniziale e inizia un successivo esperimento con Custom Design. Utilizzare il Design di Augment piattaforma. Questa piattaforma utilizza l'algoritmo di progettazione personalizzata ma utilizza anche le esecuzioni esistenti. In questo modo è possibile migliorare in modo incrementale la potenza e le prestazioni predittive di un progetto. Questo approccio è noto come sperimentazione sequenziale , che è stato sostenuto per quasi cinque decenni.
(A proposito, il DSD è un caso speciale di un design personalizzato ottimale alias.)
Ri: DSD e principio di sparsità dell'effettoRaccomando di utilizzare la piattaforma di screening definitivo di adattamento o la regressione generalizzata (JMP Pro) anziché i minimi quadrati adatti.
Ri: DSD e principio di sparsità dell'effettoCiao @markbailey , Grazie per l'aiuto. Ho giocato un po 'prima con lo strumento di progettazione di aumenti. Vorrei una maggiore chiarezza su come differenziare i pochi vitali dai molti banali, anche se utilizzo il progetto di aumento. Quando si preme per la prima volta su "Augment Design", viene visualizzata una schermata che chiede di selezionare i parametri di risposta e fattore. Diciamo che solo 4 delle 10 variabili risultano significative dall'esperimento iniziale di DSD. Devo selezionare solo i 4 fattori in questa schermata? O dovrei selezionare tutti i 10, e poi nella schermata successiva quando richiede i termini del modello, dovrei iniziare a rimuovere termini non significativi, compresi gli effetti di interazione e i termini polinomiali a cui sono interessato. Oppure fanno la stessa cosa?
Grazie
Ri: DSD e principio di sparsità dell'effettoSi portano avanti solo i fattori che si decide siano attivi. Questa decisione potrebbe non essere chiara su tutti i fattori originali.
Sì, dovresti modificare i termini del modello per aggiornarli in base alle tue attuali conoscenze o domande.
io raccomando Aiuto > Libri > Progettazione di esperimenti . Ci sono capitoli su screening, DSD e progetti in aumento.
Ri: DSD e principio di sparsità dell'effettoGrazie @markbailey . Un'ultima domanda veloce su un argomento diverso. Diciamo che ho 3 fattori, temperatura, pH e lunghezza di produzione. Voglio vedere l'impatto sul prodotto farmaceutico prodotto. Quali sarebbero i negativi della progettazione di un esperimento con solo 2 fattori (temperatura e pH) e prendendo diversi campioni di punto temporale per rappresentare la lunghezza della produzione. Diciamo che hai 3 livelli per ogni fattore (e ne assumeremo il fattoriale completo). Quindi 3 x 3 sono 9 esecuzioni. Per quelle 9 corse prendi 3 punti tempo ciascuno. Bene, quando si inserisce questo nel software JMP si ha l'impressione che in realtà ci fossero 27 corse, quando in realtà molti di quei punti di tempo diversi erano la stessa condizione solo in momenti diversi. In qualche modo stai polarizzando i risultati per gli altri 2 fattori (temp e pH) facendo così? Oppure è accettabile e riconosciuto come rendere la sperimentazione più efficiente?
Ri: DSD e principio di sparsità dell'effettoTutto dipende da come si visualizza la lunghezza della produzione. È un fattore (input) che influenza il risultato o è un disegno di misure ripetute? Selezioneresti un livello quando ottimizzi o determini una finestra nello spazio di progettazione per esso? Questo è un fattore.
Ti interessa il corso del tempo? In tal caso, è possibile utilizzare JMP Pro Functional Data Explorer, sebbene tre punti non siano molto utili. Oppure potresti usare un altro modello per Y (tempo) e usare i parametri del modello per le risposte se hai JMP. Ad ogni modo, fa parte della risposta.
Bias è una cosa modello, non una cosa di design. (Naturalmente, il design deve supportare uno qualsiasi dei modelli in questione).
L'efficienza è una cosa del modello, l'economia è una cosa del design.
Ri: DSD e principio di sparsità dell'effetto @markbailey È sicuramente un fattore Sì, proveremmo a definire i limiti del processo (determinando una finestra). Quindi stai dicendo che in quel caso avrebbe dovuto essere il suo stesso fattore nella progettazione, e sarebbe improprio non includerlo nel design e prendere semplicemente dei campioni del corso del tempo. Ma non mi è chiaro perché sia così. Qual è il problema con l'assunzione di campioni del corso del tempo, e poi post-sperimentazione semplicemente aggiungendo i dati come se fosse il suo stesso fattore? Nel mio esempio con i 3 fattori, questo sembrerebbe copiare e incollare il tuo disegno 3 x 3 altre due volte e aggiungere una nuova colonna temporale in cui hai t1, t2 e t3 per ogni serie di condizioni 3 x 3. Quindi compilando la colonna di risposta con i risultati, dove le righe con t1 hanno i risultati dal primo punto di tempo e le righe con t2 hanno i risultati dal prossimo punto di tempo, ecc. È perché quando si adatta un modello esiste un'ipotesi di indipendenza tra i punti dati per ogni dato fattore? Quindi quando prendi un cronometro il tuo campione di t3 non è indipendente dal tuo t2?
Ri: DSD e principio di sparsità dell'effettoI 10 fattori che hai scelto di sperimentare su tutti dalla stessa fase del processo. Tipicamente, i processi biopharma sono multistep (lisi cellulare, chiarificazione / TFF, ripiegamento, purificazione cromatografica, scambio tampone, ...). Se i 10 fattori sono dispersi in più passaggi, allora un vantaggio interessante offerto da un DSD è che questi progetti si trasformano in piani di risposta per 3 fattori, e anche se ci sono 4 fattori è possibile costruire un modello di previsione piacevole. Inoltre, in questo processo i fattori di una fase non interagiscono direttamente con i fattori di un'altra fase. La lattina può interagire "indirettamente", poiché l'uscita da 1 punto (che può dipendere da fattori di quel passo) è un input per un altro passo. Questa interazione "indiretta" è spesso più piccola di qualsiasi effetto fattore di processo, comunque.
Diciamo che il punto 1 ha 3 fattori, il passo 2 ha 3 fattori e il passo 3 ha 4 fattori. Quindi è possibile eseguire il DSD sull'intero processo (passaggi 1-3), caratterizzare e misurare la qualità del prodotto ad ogni passaggio e costruire molti modelli diversi.
A. Un modello per prevedere la qualità del prodotto dopo la fase 1
B. Un modello per prevedere la qualità del prodotto dopo la fase 2. È possibile utilizzare le misurazioni di qualità risultanti dal passaggio 1 come covariate in questo modello.
C. Un modello per prevedere la qualità del prodotto dopo la fase 3. È possibile utilizzare le misurazioni di qualità risultanti dal passaggio 1 o dal passaggio 2 come covariate in questo modello.
Non dimenticare di prendere in considerazione il blocco quando si fa questo tipo di lavoro. Spesso il blocco è associato alla corsa analitica usata per misurare il materiale che esce dall'esperimento, e puoi bloccare gli esperimenti sulla "corsa del dosaggio" per tenere conto di qualsiasi potenziale pregiudizio o confondimento che deriverà dall'analisi.
Detto questo, avrei sicuramente budget per seguire gli esperimenti, poiché spesso il DSD non ti dà tutte le informazioni che desideri sul processo, o potresti scoprire che non hai scelto le gamme migliori per la sperimentazione, ecc. ...
Ri: DSD e principio di sparsità dell'effettoPer favore, non 'mettimi le parole in bocca'. Non ho detto che la tua idea di trattare il tempo come parte della risposta è "impropria". Semplicemente non è quello che farei. Dal momento che non c'è "cosa", non c'è "perché".
Pensi in termini di combinazioni. Direi che lo sei design-oriented . Penso in termini di stima. Io dico di esserlo modello orientato . Entrambi gli orientamenti funzionano e un modo non deve spiegare se stesso o giustificarsi nell'altro modo. (Lavoro in un gruppo che si avvicina agli esperimenti da entrambe le direzioni.) Non c'è nulla che tu abbia proposto che non funzionerà finché il progetto dell'esperimento, l'esecuzione dell'esperimento funzionerà e l'analisi dei dati (modello) sarà coerente . Comincio con la modella. Inizi con il design.
La questione dell'indipendenza è reale. Stai proponendo di eseguire un esperimento con misure ripetute ma di analizzarlo come un progetto fattoriale completamente randomizzato. Un modello statistico ha una combinazione di effetti fissi e casuali che dovrebbe riflettere il modo in cui i dati sono stati generati e ciò che si desidera sapere sulla risposta. Stai creando una serie di grafici interi con i due fattori fissi in cui osservare il terzo fattore. Le 3 osservazioni in ogni trama sono correlate in questo modo.
Ri: DSD e principio di sparsità dell'effettoGrazie @MathStatChem . Purtroppo non ci sono 10 fattori per la stessa fase del processo (produzione con coltura cellulare). Sicuramente non credo che tutti e 10 saranno importanti, ma potrebbe essere qualcosa come 4-6 (anche se mayb ancora meno). Non siamo sicuri perché non abbiamo un sacco di dati con questo processo.
Ri: DSD e principio di sparsità dell'effetto @markbailey Grazie per l'aiuto. Non stavo cercando di mettere le parole in bocca, solo cercando di ottenere chiarezza su ciò che stai dicendo. Penso di capire adesso.
Ri: DSD e principio di sparsità dell'effettoStai attento.
È più che potenziali interazioni tra fattori in più di una fase di elaborazione che dovrebbero essere considerati. È probabile che le fasi iniziali rappresentino una restrizione alla randomizzazione delle esecuzioni che coinvolgono i fattori nelle fasi successive. Se questo è il caso, quindi un DSD non è appropriato. Un design personalizzato con cambiamenti difficili da cambiare e definiti in modo appropriato è probabile che sia più realistico ed efficace.
Considerare erroneamente i molteplici livelli di randomizzazione e ignorare gli effetti casuali aggiuntivi nel modello può compromettere le informazioni inferenziali dall'analisi.
Mi scuso se ho frainteso il tuo suggerimento.
Ri: DSD e principio di sparsità dell'effettoÈ un buon punto. Se non porterai il materiale fino in fondo ai gradini, quindi per quel numero di fattori, potresti essere preferibile semplicemente caratterizzare ogni passaggio separatamente.
L'ho fatto in entrambi i modi.
Ri: DSD e principio di sparsità dell'effettoImmagino che tu abbia già una buona idea su ciò che è importante e quali interazioni potrebbero essere presenti.
Se non lo hai già fatto, potrebbe essere utile creare una mappa di "interazione". Basta esaminare ogni coppia di fattori e valutare se pensi che interagiranno. puoi anche considerare se ci sarà un risultato di output massimo o minimo nel mezzo dell'intervallo di progettazione. Se ciò è vero, allora probabilmente avrai almeno un effetto quadratico. Quindi conta gli effetti principali (10 in questo caso) e il numero di interazioni potenzialmente importanti ed effetti quadratici, e assicurati che quel numero sia inferiore al numero di esecuzioni nell'esperimento. È anche possibile verificare se le due interazioni fattore sono fortemente correlate tra loro e, in tal caso, si potrebbe fare un po 'di mescolamento dell'attribuzione dei fattori alle colonne DOE. Un altro vantaggio dell'aggiunta di +4 corse aggiuntive in questo caso (10 fattori continui) è che crea un design con meno confondimento tra le interazioni a due fattori e gli effetti quadratici.
Ri: DSD e principio di sparsità dell'effettoSto rispondendo qui dopo aver letto tutto @markbailey e @MathStatChem input. Concordo con tutto ciò che stanno consigliando o discutendo. La mia raccomandazione era "andare piano". Inizia con un "primo" esperimento ... e penso che stiamo tutti suggerendo un DSD se questo funziona logisticamente per te, così come dal punto di vista del design sperimentale. Quello che sto suggerendo per dopo il DSD ed i suoi risultati (statistici e pratici) è ... Pausa. Fai un respiro profondo con la tua squadra. Poni le seguenti domande:
1. Cosa abbiamo imparato a risolvere il problema pratico a portata di mano?
2. Dato ciò che abbiamo imparato, qual è il prossimo passo logico per risolvere il problema?
Le risposte a 1. può essere multipla, conflittuale o semplicemente inutile (ma anche allora, uno dei saggi ingegneri con cui ho lavorato quando un esperimento ha mostrato che "nulla" ci ha informati tutti, "Ehi, sapere che uno non è" può essere altrettanto prezioso quanto sapere un 'è'. "A questo punto, cerca di non essere troppo preso dalla scelta di un metodo DOE specifico (design ottimale, RSM classico, più screening). Piuttosto, adattare il problema con questa "nuova" conoscenza duratura ai passaggi ottimali della prossima analisi. Penso che questa sia l'essenza dei commenti di Mark. DOE o altrimenti. Ad esempio, cosa succede se impari che il tuo sistema di misurazione per l '"effetto droga", che sembra essere fondamentale qui, è estremamente rumoroso, rendendo difficile rilevare un segnale sopra il rumore? Il lavoro successivo sul DOE potrebbe ancora essere problematico ... forse le risorse sono meglio impiegate sul sistema di misurazione prima? O se alcuni fattori e i livelli che hai scelto sono perspicace? 'Persnickety' è un termine tecnico che utilizzo quando i fattori di un esperimento sono difficili da controllare, impostare o avere molte fonti di variabilità conosciute e sconosciute. Lavorando con i miei clienti biotecnici di processo / product design JMP nel corso degli anni ... ogni volta che lavoravano con le "cellule" ... be ', la "perspicacia" era educata.
Ri: DSD e principio di sparsità dell'effettoGrazie. Penso di avere una buona idea del percorso in avanti ora e pianificherò di usare un DSD come prima esecuzione.
