DSDs und Prinzip der spärlichen WirkungDies ist eher eine konzeptionelle Frage, die sich auf DSDs und deren Abhängigkeit vom Prinzip der spärlichen Effekte / Pareto bezieht. Ich versuche ein DoE zur Charakterisierung eines Bioprozesses zur Herstellung von Arzneimitteln zu erstellen. Ziel ist es, Daten für die von uns identifizierten Parameter zu sammeln, ein Modell zu erstellen und mithilfe des Vorhersageprofilers in JMP Grenzwerte für jeden Parameter festzulegen, so dass es beispielsweise bei 10.000 Durchläufen keine "Fehler" gibt. Bei der Auswahl unserer Parameter führen wir eine Risikoanalyse aller Parameter in unserem Prozess durch. Wir haben also mit ca. 40 Parametern angefangen. Dann haben wir sie geordnet und nach dem Risiko eines Einflusses auf die Prozessergebnisse eingestuft. Nachdem wir sie eingestuft hatten, haben wir die unteren 80% der Parameter eliminiert, so dass wir etwa 10 Faktoren zum Testen haben. Ich bin neugierig, ob es angebracht ist, in dieser Situation immer noch das Prinzip der spärlichen Wirkung anzunehmen, auf das sich die DSD zu verlassen scheint (wenn ich es richtig verstehe), da wir bereits das eliminiert haben, was wir als Boden betrachtet haben 80% der Parameter? Sollte dann nicht ein großer Teil der verbleibenden Faktoren von Bedeutung sein? Zugegeben, von den 40 Parametern, mit denen wir angefangen haben, waren viele von ihnen geringfügig, und wir haben sie nur einbezogen, um unsere Sorgfaltspflicht zu erfüllen.
Meine Anschlussfrage lautet: Wenn wir ein Budget für den Test von ~ 48 Bedingungen haben, wäre es besser, ein benutzerdefiniertes Design zu erstellen und einfach Interaktionseffekte zu entfernen, von denen ich glaube, dass sie nicht wichtig sind, bis ich das N unter 48 erreicht habe? Ein DSD erfordert nur 25 Bedingungen für 10 kontinuierliche Faktoren, und da ich nicht viel Erfahrung mit der Charakterisierung habe, bin ich etwas besorgt, dass er nicht genügend Daten liefert, um sicher zu modellieren, wo wir unsere Prozessgrenzen setzen sollten, wenn einer der Parameterbereiche eintritt haben beschlossen, die Ergebnisse zu testen, die außerhalb unserer Leistungsspezifikationen liegen. Ich weiß, dass wir immer eine DSD machen und dann ergänzen könnten, wenn wir mehr Läufe benötigen. Dies wäre jedoch weniger effizient für uns (da dies mehr Blöcke erfordern würde), als nur mit einem Entwurf zu beginnen, der für 48 Läufe zählt.
Danke für Ihre Hilfe!
Re: DSDs und Prinzip der spärlichen WirkungIm ersten Abschnitt Ihrer einleitenden Bemerkungen klingt es für mich so, als wären Sie besorgt, dass die Mehrheit der 10 Faktoren eine Rolle spielen wird. Was sagt Ihnen Ihr Prozess- und Domain-Know-how? Verfügen Sie über bereits vorhandene Prozessdaten, die Sie mithilfe von Datenvisualisierung, explorativer Datenanalyse und einfachen bis fortgeschrittenen Modellierungstechniken nutzen können, um Ihr Wissen zu informieren? Wenn Sie wirklich über NULL-Domänen- / Prozesswissen verfügen, sollten Sie die DSD-Route als erstes Experiment wählen, um dieses Wissen aufzubauen. Von dort aus, mit verbleibenden Ressourcen, können Sie mit einem zweiten Experiment an der Optimierung Ihres Problems arbeiten. In der Praxis haben die neuen Produkt- / Prozessentwicklungsteams, an denen ich gearbeitet habe, den sequentiellen DOE-Prozess für die Lösung des praktischen Problems am effizientesten gefunden. DSDs sind in erster Linie SCREENING-Designs.
Re: DSDs und Prinzip der spärlichen WirkungErstmal danke für deine Antwort. Ich habe zwar ein gutes Gefühl dafür, welche dieser Parameter Auswirkungen auf die Prozessergebnisse haben, aber wir messen ständig den pH-Wert, das Zellwachstum usw., aber ich bin mir nicht sicher, ob sie Einfluss auf das Arzneimittel haben werden (und dies könnte der Fall sein) eine Auswirkung, weshalb sie in unserer Risikobewertung höher bewertet wurden), und das ist in der Regel etwas, das wir nur untersuchen müssen. Wir haben diese Daten nicht für diesen spezifischen Prozess. Basierend auf Ihrer Antwort scheint es, als würden Sie in diesem Szenario empfehlen, mit einer DSD zu beginnen und die signifikanten Effekte dann mit mehr Durchläufen auszufüllen. Genauer gesagt, ich würde die DSD ausführen und dann das Fit-Model-Tool verwenden, um nach und nach Effekte zu entfernen, die nicht statistisch signifikant sind (Cutoff um ~ p = 0,05 oder ein klarer Cutoff dort). Dann würde ich die restlichen Effekte nehmen und sie in den benutzerdefinierten Designer einfügen. Die verbleibenden Läufe haben wir budgetiert, um das bestmögliche Design zu erhalten. Klingt das ähnlich wie Sie es tun würden? Danke für Ihre Hilfe!
Re: DSDs und Prinzip der spärlichen WirkungDie Idee des Screenings ist die Trennung von " trivial viele von den vitalen wenigen . "
Ich würde in Betracht ziehen, einige weitere Läufe über der Mindestanzahl von Läufen in Ihrer DSD hinzuzufügen. JMP hat jetzt standardmäßig 4 zusätzliche Läufe. Sie können in Betracht ziehen, 1 oder 2 weitere Läufe hinzuzufügen. Diese kleine Steigerung verbessert die Leistung Ihres Designs erheblich.
Nein, unterlassen Sie Nehmen Sie Ihr Wissen aus dem DSD oder einem anderen anfänglichen Experiment und starten Sie ein nachfolgendes Experiment mit Custom Design. Verwenden Sie die Augment Design Plattform. Diese Plattform verwendet den benutzerdefinierten Entwurfsalgorithmus, verwendet jedoch auch Ihre vorhandenen Läufe. So können Sie die Leistung und Vorhersageleistung eines Entwurfs schrittweise verbessern. Dieser Ansatz ist als bekannt sequentielles Experimentieren , die seit fast fünf Jahrzehnten befürwortet wird.
(Die DSD ist übrigens ein Sonderfall eines Alias-optimalen Custom-Designs.)
Re: DSDs und Prinzip der spärlichen WirkungIch empfehle die Verwendung der Fit Definitive Screening-Plattform oder der Generalized Regression (JMP Pro) anstelle von Fit Least Squares.
Re: DSDs und Prinzip der spärlichen WirkungHallo @ Markbailey , danke für Ihre Hilfe. Ich habe schon früher mit dem Augment Design Tool gespielt. Ich möchte etwas mehr Klarheit darüber, wie man die wichtigsten wenigen von den unbedeutenden vielen unterscheidet, wenn ich das Augment-Design verwende. Wenn Sie zum ersten Mal auf "Augment Design" drücken, erscheint ein Bildschirm, in dem Sie aufgefordert werden, Ihre Antwort- und Faktorparameter auszuwählen. Nehmen wir an, dass nur 4 der 10 Variablen aus dem DSD-Experiment hervorgehen. Soll ich nur die 4 Faktoren in diesem Bildschirm auswählen? Oder sollte ich alle 10 auswählen, und dann auf dem nächsten Bildschirm, wenn Sie nach Modellbegriffen fragen, sollte ich anfangen, Begriffe zu entfernen, die nicht von Bedeutung sind, und Interaktionseffekte und Polynomialbegriffe, die mich interessieren, zu entfernen. Oder machen diese das Gleiche?
Vielen Dank
Re: DSDs und Prinzip der spärlichen WirkungSie übertragen nur die Faktoren, die Sie für aktiv halten. Diese Entscheidung ist möglicherweise nicht für alle ursprünglichen Faktoren klar.
Ja, Sie sollten die Modellbegriffe ändern, um sie basierend auf Ihrem aktuellen Wissen oder Ihren aktuellen Fragen zu aktualisieren.
ich empfehle Hilfe > Bücher > Versuchsplanung . Es gibt Kapitel zu Screening, DSD und Erweiterungsdesigns.
Re: DSDs und Prinzip der spärlichen WirkungVielen Dank @ Markbailey . Noch eine kurze Frage zu einem anderen Thema. Nehmen wir an, ich habe 3 Faktoren, Temperatur, pH-Wert und Produktionslänge. Ich möchte die Auswirkungen auf das produzierte Arzneimittel sehen. Was wäre das Negative daran, ein Experiment mit nur zwei Faktoren (Temperatur und pH-Wert) zu entwerfen und verschiedene Zeitpunktproben zu nehmen, um die Produktionslänge darzustellen. Nehmen wir an, Sie haben 3 Stufen für jeden Faktor (und wir nehmen die volle Fakultät an). Also 3 x 3 sind 9 Läufe. Für diese 9 Läufe nimmt man jeweils 3 Zeitpunkte. Nun, wenn Sie dies in die JMP-Software einstecken, sehen Sie aus, als hätten Sie 27 Läufe gehabt, obwohl in Wirklichkeit viele dieser verschiedenen Zeitpunkte zu unterschiedlichen Zeitpunkten die gleiche Bedingung waren. Beeinflussen Sie die Ergebnisse für die anderen beiden Faktoren (Temperatur und pH-Wert) irgendwie? Oder ist dies akzeptabel und wird als effizienteres Experimentieren anerkannt?
Re: DSDs und Prinzip der spärlichen WirkungEs hängt alles davon ab, wie Sie die Produktionslänge betrachten. Ist es ein Faktor (Input), um das Ergebnis zu beeinflussen, oder ist es ein wiederholtes Messdesign? Würden Sie beim Optimieren eine Ebene auswählen oder ein Fenster im Designbereich dafür festlegen? Das ist ein Faktor.
Interessieren Sie sich für den Zeitkurs? Wenn ja, können Sie den JMP Pro Functional Data Explorer verwenden, obwohl drei Punkte keine große Funktion sind. Oder Sie können ein anderes Modell für die Y-Zeit (Zeit) verwenden und Modellparameter für Antworten verwenden, wenn Sie über JMP verfügen. So oder so ist es Teil der Antwort.
Bias ist eine Modellsache, keine Designsache. (Natürlich muss das Design jedes der fraglichen Modelle unterstützen.)
Effizienz ist eine Modellsache, Wirtschaftlichkeit ist eine Designsache.
Re: DSDs und Prinzip der spärlichen Wirkung @ Markbailey Es ist definitiv ein Faktor. Ja, wir würden versuchen, Prozessgrenzen dafür zu definieren (Fenster festlegen). Sie sagen also, in diesem Fall müsste es sein eigener Faktor im Design sein, und es wäre unpassend, es nicht in das Design einzubeziehen und einfach Zeitmuster zu nehmen. Aber mir ist nicht klar, warum das so ist. Was ist das Problem, Zeitproben zu nehmen und dann nach dem Experiment einfach die Daten wieder hinzuzufügen, als ob es ihr eigener Faktor wäre? In meinem Beispiel mit den 3 Faktoren würde dies so aussehen, als würden Sie Ihr 3 x 3-Design noch zweimal kopieren und einfügen und eine neue Zeitspalte hinzufügen, in der Sie für jeden Satz von 3 x 3-Bedingungen t1, t2 und t3 haben. Füllen Sie dann die Antwortspalte mit Ihren Ergebnissen aus, wobei Zeilen mit t1 die Ergebnisse Ihres ersten Zeitpunkts und Zeilen mit t2 Ergebnisse Ihres nächsten Zeitpunkts usw. haben. Liegt es daran, dass, wenn Sie ein Modell anpassen, eine Unabhängigkeit zwischen Ihren Datenpunkten für einen bestimmten Faktor angenommen wird? Wenn Sie also einen Zeitablauf nehmen, ist Ihr T3-Sample nicht unabhängig von Ihrem T2.
Re: DSDs und Prinzip der spärlichen WirkungSind die 10 Faktoren, die Sie für den Versuch ausgewählt haben, alle aus demselben Prozessschritt. Typischerweise sind Biopharma-Prozesse mehrstufig (Zelllyse, Klärung / TFF, Rückfalten, chromatographische Reinigung, Pufferaustausch, ...). Wenn die 10 Faktoren über mehrere Schritte verteilt sind, hat ein DSD einen schönen Vorteil darin, dass diese für alle drei Faktoren in Antwortflächenentwürfe projizieren, und selbst wenn es 4 Faktoren gibt, können Sie ein schönes Vorhersagemodell erstellen. In diesem Prozess interagieren die Faktoren eines Schritts auch nicht direkt mit den Faktoren eines anderen Schritts. Die können "indirekt" interagieren, da die Ausgabe von 1 Schritt (der von Faktoren von diesem Schritt abhängig sein kann) eine Eingabe in einen anderen Schritt ist. Diese "indirekte" Wechselwirkung ist jedoch häufig kleiner als jeder Prozessfaktoreneffekt.
Angenommen, Schritt 1 hat 3 Faktoren, Schritt 2 hat 3 Faktoren und Schritt 3 hat 4 Faktoren. Anschließend können Sie das DSD im gesamten Prozess ausführen (Schritte 1 bis 3), die Produktqualität bei jedem Schritt charakterisieren und messen und viele verschiedene Modelle erstellen.
A. Ein Modell zur Vorhersage der Produktqualität nach Schritt 1
B. Ein Modell zur Vorhersage der Produktqualität nach Schritt 2. Sie können die daraus resultierenden Qualitätsmessungen aus Schritt 1 als Kovariaten in diesem Modell verwenden.
C. Ein Modell zur Vorhersage der Produktqualität nach Schritt 3. Sie können die daraus resultierenden Qualitätsmessungen aus Schritt 1 oder 2 als Kovariaten in diesem Modell verwenden.
Vergessen Sie nicht, bei dieser Art von Arbeit das Blockieren zu erwägen. Häufig ist der Block mit dem analytischen Lauf verbunden, der zum Messen des aus dem Experiment kommenden Materials verwendet wird, und Sie können die Experimente beim "Assay-Lauf" blockieren, um mögliche Abweichungen oder Verwirrungen zu berücksichtigen, die vom Assay ausgehen.
Alles in allem würde ich definitiv ein Budget für nachfolgende Experimente einplanen, da der DSD Ihnen oft nicht alle Informationen liefert, die Sie über den Prozess wünschen, oder Sie entdecken vielleicht, dass Sie nicht die besten Bereiche für das Experimentieren ausgewählt haben ...
Re: DSDs und Prinzip der spärlichen WirkungBitte füge keine Worte in meinen Mund. Ich habe nicht gesagt, dass Ihre Vorstellung, die Zeit als Teil der Antwort zu behandeln, "unangemessen" ist. Es ist einfach nicht das, was ich tun würde. Da es kein "Was" gibt, gibt es kein "Warum".
Sie denken in Kombinationen. Ich würde sagen, dass du es bist designorientiert . Ich denke in Sachen Schätzung. Ich sage das bin ich modellorientiert . Beide Orientierungen funktionieren und ein Weg muss sich nicht erklären oder sich auf den anderen Weg rechtfertigen. (Ich arbeite in einer Gruppe, die sich Experimenten aus beiden Richtungen nähert.) Es gibt nichts, was Sie vorgeschlagen haben, das nicht funktionieren wird, solange das Design des Experiments, die Ausführung der Experimenta-Läufe und die Datenanalyse (Modell) konsistent sind . Ich fange mit dem Modell an. Sie beginnen mit dem Design.
Die Frage der Unabhängigkeit ist real. Sie schlagen vor, ein Experiment mit wiederholten Messungen durchzuführen, es jedoch als vollständig randomisiertes faktorielles Design zu analysieren. Ein statistisches Modell verfügt über eine Kombination aus festen und zufälligen Effekten, aus der hervorgeht, wie die Daten generiert wurden und was Sie über die Antwort wissen möchten. Sie erstellen eine Reihe von ganzen Plots mit den beiden festen Faktoren, in denen der dritte Faktor zu beachten ist. Die 3 Beobachtungen in jedem Diagramm sind auf diese Weise korreliert.
Re: DSDs und Prinzip der spärlichen WirkungVielen Dank @MathStatChem . Leider sind es 10 Faktoren für den gleichen Prozessschritt (Produktion mit Zellkultur). Ich glaube definitiv nicht, dass alle 10 wichtig sein werden, aber es könnte etwas wie 4-6 sein (obwohl vielleicht sogar weniger). Wir sind uns nur nicht sicher, weil wir mit diesem Prozess nicht viele Daten haben.
Re: DSDs und Prinzip der spärlichen Wirkung @ Markbailey danke für Ihre Hilfe. Ich habe nicht versucht, Worte in den Mund zu stecken, sondern habe versucht, Klarheit über das, was Sie sagen, zu bekommen. Ich glaube, ich verstehe jetzt.
Re: DSDs und Prinzip der spärlichen WirkungAchtung.
Es sind mehr als mögliche Wechselwirkungen zwischen Faktoren über mehr als einen Verarbeitungsschritt hinweg, die berücksichtigt werden sollten. Es ist wahrscheinlich, dass die ersten Schritte eine Einschränkung für die Randomisierung der Läufe darstellen, die die Faktoren in den späteren Schritten beinhalten. Ist dies der Fall, ist eine DSD nicht angebracht. Ein kundenspezifisches Design mit entsprechend definierten, schwer zu ändernden und sehr schwer zu ändernden Faktoren ist wahrscheinlich realistischer und effektiver.
Wenn Sie die verschiedenen Randomisierungsniveaus nicht ordnungsgemäß berücksichtigen und die zusätzlichen Zufallseffekte im Modell ignorieren, kann dies die Folgerungsinformationen der Analyse beeinträchtigen.
Ich entschuldige mich, wenn ich Ihren Vorschlag missverstanden habe.
Re: DSDs und Prinzip der spärlichen WirkungDas ist ein guter Punkt. Wenn Sie kein Material durch die einzelnen Schritte mitnehmen, ist es für diese Anzahl von Faktoren möglicherweise besser, nur jeden Schritt separat zu charakterisieren.
Ich habe es auf beide Arten gemacht.
Re: DSDs und Prinzip der spärlichen WirkungIch vermute, dass Sie bereits eine gute Vorstellung davon haben, was wichtig ist und welche Interaktionen vorhanden sein können.
Wenn Sie dies noch nicht getan haben, ist es möglicherweise sinnvoll, eine Interaktionskarte zu erstellen. Gehen Sie einfach jedes Paar von Faktoren durch und prüfen Sie, ob Sie glauben, dass sie miteinander interagieren werden. Sie können auch berücksichtigen, ob in der Mitte des Auslegungsbereichs ein maximales oder minimales Ausgabeergebnis angezeigt wird. Wenn dies wahr ist, haben Sie wahrscheinlich auch mindestens einen quadratischen Effekt. Zählen Sie dann die Haupteffekte (in diesem Fall 10) und die Anzahl der potenziell wichtigen Wechselwirkungen und quadratischen Effekte auf. Stellen Sie sicher, dass die Anzahl der Versuche kleiner ist als die Anzahl der Läufe. Sie können auch prüfen, ob die beiden Faktor-Wechselwirkungen stark miteinander korrelieren. In diesem Fall können Sie die Zuordnung der Faktoren zu den DOE-Spalten neu mischen. Ein weiterer Vorteil des Hinzufügens der +4 zusätzlichen Läufe in diesem Fall (10 kontinuierliche Faktoren) besteht darin, dass ein Design mit weniger Verwirrung zwischen den Zwei-Faktor-Wechselwirkungen und den quadractischen Effekten entsteht.
Re: DSDs und Prinzip der spärlichen WirkungIch antworte hier, nachdem ich alles gelesen habe @ Markbailey und @MathStatChem Eingabe. Ich stimme mit allem überein, was sie beraten oder diskutieren. Meine Empfehlung war "geh langsam". Beginnen Sie mit einem 'ersten' Experiment ... und ich denke, wir schlagen alle eine DSD vor, wenn dies logistisch für Sie funktioniert, und zwar aus experimenteller Sicht. Was ich nach der DSD und ihren Ergebnissen (statistisch und praktisch) vorschlage, ist ... Pause. Atmen Sie tief mit Ihrem Team ein. Stellen Sie die folgenden Fragen:
1 Was haben wir gelernt, um das praktische Problem zu lösen?
2 Was ist angesichts des Gelernten der nächste logische Schritt zur Lösung des Problems?
Die Antworten zu 1. kann mehrfach, widersprüchlich oder einfach nur nutzlos sein (aber selbst dann, einer der weisen Ingenieure, mit denen ich arbeitete, als ein Experiment zeigte, dass "nichts" uns alle ankündigte), "Hey, zu wissen, dass ein" nicht "ist, kann genauso wertvoll sein wie das Wissen an 'is'. "Versuchen Sie, sich bei der Wahl einer bestimmten DOE-Methode (optimales Design, klassisches RSM, mehr Screening) an diesem Punkt nicht zu sehr zu engagieren. Passen Sie stattdessen das Problem mit diesem hart gewonnenen 'neuen' Wissen an die optimalen nächsten Analyseschritte an. Ich denke, das ist das Wesentliche an Marks Kommentaren. DOE oder anders. Was wäre zum Beispiel, wenn Sie erfahren, dass Ihr Messsystem für den "Drogeneffekt", das hier vorrangig zu sein scheint, extrem laut ist und es schwierig macht, ein Signal über dem Rauschen zu erkennen? Die anschließende DOE-Arbeit könnte immer noch problematisch sein. Vielleicht sind die Ressourcen besser für das Messsystem erforderlich? Oder was ist, wenn einige Faktoren und die von Ihnen gewählten Levels Persnickety sind? "Persnickety" ist ein Fachbegriff, den ich verwende, wenn Faktoren in einem Experiment schwer zu kontrollieren, einzustellen sind oder viele bekannte und unbekannte Quellen für Variabilität aufweisen. Durch die langjährige Zusammenarbeit mit meinen Biotech-JMP-Prozess- / Produktdesign-Kunden ... war es immer höflich, wenn sie mit 'Zellen' ... oder 'Persnickety' arbeitete.
Re: DSDs und Prinzip der spärlichen WirkungVielen Dank. Ich glaube, ich habe jetzt eine gute Vorstellung von dem Weg nach vorne und werde als ersten Lauf eine DSD verwenden.
