Las agencias reguladoras internacionales han enfatizado Quality by Design (QbD) durante más de 10 años como un enfoque flexible basado en el riesgo para cumplir con los requisitos reglamentarios. Es cierto que QbD proporciona evidencia detallada de cumplimiento; sin embargo, es solo una pequeña porción del valor que proviene del enfoque. JMP proporciona un excelente diseño de experimentos (DOE) y herramientas de modelado que pueden incluir prácticas de QbD para proporcionar valor a lo largo del ciclo de vida de los productos farmacéuticos y de dispositivos médicos.
Un equipo de desarrollo de productos usó el diseñador personalizado del DOE en JMP desarrollar un diseño de superficie de respuesta de 12 corridas para cuatro entradas de proceso del proceso de granulación de alto cizallamiento. Se probaron las propiedades físicas de los granulados y se comprimió una muestra de cada granulado en trozos para que se pudiera probar el tiempo de desintegración del núcleo. los Proceso de granulación Experimento Resultados Simulation.jmp tabla de datos para los experimentos se muestra en la tabla 1 a continuación y se puede acceder a través de https://support.sas.com/lievense .
Mesa 1 - Experimentos de Granulación con Resultados
Mi libro, Calidad farmacéutica por diseño utilizando JMP , incluye varios ejemplos incluyendo el ejemplo detallado en este blog. Los datos se ingresaron directamente en el archivo DOE de JMP a medida que se completaban las ejecuciones, lo que permite realizar análisis rápidos mediante la ejecución del script Model. Reducir el modelo para incluir solo los efectos significativos da como resultado una precisión mejorada para estimar la cantidad de influencia que tiene cada efecto en los resultados que se muestran en la Figura 1.
Figura 1 - Efectos de modelo reducidos
Prediction Profiler, que se muestra en la Figura 2, es una herramienta increíble para que los desarrolladores de productos exploren completamente el espacio de diseño de procesos sin gastar recursos creando granulados físicos y probándolos.
Figura 2 - Perfilado del modelo de granulación reducida
Antes de utilizar el perfilador de modelos, se elige la opción de análisis del simulador y se establecen los límites de especificación esperados para los resultados (Figura 3).
Figura 3 - Configuración del simulador
El conocimiento sobre la forma general y el alcance de la variabilidad agrega solidez a las estimaciones del modelo. Los expertos en la materia (SME) brindan una variedad de resultados reales esperados para la configuración del proceso que se encuentra dentro del espacio de diseño. Las PYMES notaron que la variación en los insumos tiende a variar igualmente por encima y por debajo del punto de ajuste; por lo tanto, es razonable suponer que cada entrada varía siguiendo una distribución normal. La desviación estándar para cada entrada se estima dividiendo el rango de valores informado por 6. La Tabla 2 es el resultado de la investigación de las variables del proceso.
Mesa 2 - Variación Histórica de Entradas de Proceso
Los datos de ejemplo tienen un script para ejecutar el análisis del modelo con la configuración de simulación anotada. JMP se puede usar de manera rápida y eficiente durante las reuniones para ilustrar las predicciones de la población operativa de lotes. El equipo de operaciones preferiría ejecutar el proceso de granulación con una tasa de rociado de nueve galones por minuto, 30 % de fluido agregado, velocidad del impulsor de 45 RPM y un tiempo de masa húmeda de 11 minutos. La Figura 4 incluye la configuración preferida con el botón Simular presionado, creando 5000 ejecuciones simuladas del modelo.
Figura 4 - Configuración y resultados del proceso planificado
JMP ilustra los resultados de granulación esperados, que producen el 76 % de las ejecuciones que no cumplen al menos una de las especificaciones de salida. La distribución del tamaño de partícula 50 el el tamaño percentil [PSD d(0.5)] es el resultado donde casi todos los defectos ocurren debido a partículas de gran tamaño. La configuración preferida de las operaciones no funcionará bien en absoluto.
Se utiliza un nuevo conjunto de valores de entrada de procesamiento preferidos. El generador de perfiles se ajusta para reflejar la nueva configuración y simular un nuevo conjunto de 5000 ejecuciones, como se muestra en la figura 5.
Figura 5 - Configuraciones y resultados optimizados
La expectativa de defectos es 0 ya que los intervalos de confianza del 95 % para las salidas, que se muestran en valores negros, están dentro de las especificaciones. Prediction Profiler con el simulador agrega una gran cantidad de valor para el desarrollo de productos y procesos. Los productos desarrollados con estas técnicas QbD de valor agregado tienden a llegar al mercado hasta un 70 % más rápido con una reducción del 50 % en los recursos utilizados. El uso de simulaciones de Profiler para hacer predicciones del rendimiento operativo futuro ilustra el proceso más sólido posible.
