Quality by Design (QbD) wird von internationalen Regulierungsbehörden seit mehr als 10 Jahren als risikobasierter, flexibler Ansatz zur Erfüllung regulatorischer Anforderungen hervorgehoben. Es stimmt, dass QbD einen detaillierten Nachweis der Konformität liefert; Dies ist jedoch nur ein kleiner Teil des Werts, der sich aus diesem Ansatz ergibt. JMP bietet hervorragende Design-of-Experimente (DOE) und Modellierungstools, die QbD-Praktiken einbeziehen können, um über den gesamten Lebenszyklus von pharmazeutischen und medizinischen Geräteprodukten Wert zu schaffen.
Ein Produktentwicklungsteam nutzte den DOE Custom Designer JMP ein 12-Durchlauf-Reaktionsoberflächendesign für vier Prozesseingänge des Granulationsprozesses mit hoher Scherung zu entwickeln. Die Körnchen wurden auf ihre physikalischen Eigenschaften hin getestet und eine Probe jeder Körnung wurde zu Schnecken gepresst, sodass die Zerfallszeit des Kerns getestet werden konnte. Der Ergebnisse des Granulationsprozess-Experiments Simulation.jmp Die Datentabelle für die Experimente ist in Tabelle 1 unten aufgeführt und kann über aufgerufen werden https://support.sas.com/lievense .
Tisch 1 - Granulationsexperimente mit Ergebnissen
Mein Buch, Pharmazeutische Qualität durch Design mit JMP , enthält mehrere Beispiele, darunter das in diesem Blog beschriebene Beispiel. Die Daten wurden nach Abschluss der Läufe direkt in die JMP-DOE-Datei eingegeben, was schnelle Analysen durch Ausführen des Modellskripts ermöglicht. Die Reduzierung des Modells auf die Einbeziehung nur signifikanter Effekte führt zu einer verbesserten Präzision bei der Schätzung der Hebelwirkung, die jeder Effekt auf die in Abbildung 1 dargestellten Ergebnisse hat.
Figur 1 - Reduzierte Modelleffekte
Der in Abbildung 2 dargestellte Prediction Profiler ist ein unglaubliches Werkzeug für Produktentwickler, mit dem sie den Prozessdesignbereich vollständig erkunden können, ohne Ressourcen für die Erstellung und Prüfung physischer Granulationen aufzuwenden.
Figur 2 - Profilierung des Modells der reduzierten Granulation
Vor der Verwendung des Modellprofilers wird die Simulatoranalyseoption ausgewählt und die erwarteten Spezifikationsgrenzen für die Ausgänge festgelegt (Abbildung 3).
Figur 3 - Simulatoreinstellungen
Kenntnisse über die allgemeine Form und das Ausmaß der Variabilität erhöhen die Robustheit von Modellschätzungen. Fachexperten (SME) stellen eine Reihe tatsächlicher Ergebnisse bereit, die für Prozesseinstellungen erwartet werden, die im Entwurfsbereich liegen. KMU stellten fest, dass Schwankungen bei den Inputs tendenziell gleichermaßen über und unter dem Sollwert schwanken; Daher ist es vernünftig anzunehmen, dass jede Eingabe einer Normalverteilung folgt. Die Standardabweichung für jede Eingabe wird geschätzt, indem der gemeldete Wertebereich durch 6 geteilt wird. Tabelle 2 ist das Ergebnis der Untersuchung der Prozessvariablen.
Tisch 2 - Historische Variation der Prozesseingaben
Die Beispieldaten verfügen über ein Skript zum Ausführen der Modellanalyse mit den notierten Simulationseinstellungen. JMP kann während Besprechungen schnell und effizient eingesetzt werden, um Vorhersagen über die betriebliche Chargenpopulation zu veranschaulichen. Das Betriebsteam würde es vorziehen, den Granulierungsprozess mit einer Sprührate von 9 Gallonen pro Minute, 30 % Flüssigkeitszugabe, einer Laufradgeschwindigkeit von 45 U/min und einer Nassmassezeit von 11 Minuten durchzuführen. Abbildung 4 zeigt die bevorzugten Einstellungen bei gedrückter Simulationstaste, wodurch 5.000 modellsimulierte Läufe erstellt werden.
Figur 4 - Geplante Prozesseinstellungen und Ergebnisse
JMP veranschaulicht die erwarteten Granulationsergebnisse, die zu 76 % der Läufe führen, die mindestens eine der Ausgabespezifikationen nicht erfüllen. Die Partikelgrößenverteilung 50 Th Die Perzentilgröße [PSD d(0,5)] ist die Ausgabe, bei der nahezu alle Defekte auf übergroße Partikel zurückzuführen sind. Die bevorzugten Betriebseinstellungen funktionieren überhaupt nicht richtig.
Es wird ein neuer Satz bevorzugter Verarbeitungseingabewerte verwendet. Der Profiler wird angepasst, um die neuen Einstellungen widerzuspiegeln und einen neuen Satz von 5.000 Läufen zu simulieren, wie in Abbildung 5 dargestellt.
Figur 5 - Optimierte Einstellungen und Ergebnisse
Die Fehlererwartung beträgt 0, da die 95 %-Konfidenzintervalle für die Ausgaben, dargestellt in schwarzen Werten, innerhalb der Spezifikationen liegen. Der Prediction Profiler mit dem Simulator bietet einen enormen Mehrwert für die Produkt- und Prozessentwicklung. Produkte, die mit diesen wertschöpfenden QbD-Techniken entwickelt wurden, kommen tendenziell bis zu 70 % schneller auf den Markt, bei einer Reduzierung des Ressourcenverbrauchs um 50 %. Die Verwendung von Profiler-Simulationen zur Vorhersage der zukünftigen Betriebsleistung veranschaulicht den robustesten Prozess, der möglich ist.
