La Quality by Design (QbD) est soulignée par les agences de réglementation internationales depuis plus de 10 ans comme une approche flexible et basée sur les risques pour répondre aux exigences réglementaires. Il est vrai que QbD fournit des preuves détaillées de conformité ; cependant, ce n’est qu’une petite partie de la valeur qui provient de cette approche. JMP propose d'excellents outils de conception d'expériences (DOE) et de modélisation qui peuvent impliquer des pratiques QbD pour apporter de la valeur tout au long du cycle de vie des produits pharmaceutiques et des dispositifs médicaux.
Une équipe de développement de produits a utilisé DOE Custom Designer dans JMP développer une conception de surface de réponse en 12 passages pour quatre entrées de processus du processus de granulation à cisaillement élevé. Les propriétés physiques des granulations ont été testées et un échantillon de chaque granulation a été compressé en boulettes afin que le temps de désintégration du noyau puisse être testé. Le Résultats de l'expérience sur le processus de granulation Simulation.jmp Le tableau de données des expériences est présenté dans le tableau 1 ci-dessous et est accessible via https://support.sas.com/lievense .
Tableau 1 - Expériences de granulation avec résultats
Mon livre, La qualité pharmaceutique dès la conception avec JMP , comprend plusieurs exemples, dont l'exemple détaillé dans ce blog. Les données ont été saisies directement dans le fichier JMP DOE au fur et à mesure que les exécutions étaient terminées, ce qui permet des analyses rapides en exécutant le script Model. Réduire le modèle pour inclure uniquement les effets significatifs permet d’améliorer la précision de l’estimation de l’effet de levier de chaque effet sur les résultats présentés dans la figure 1.
Chiffre 1 - Effets de modèle réduits
Le Prediction Profiler, illustré à la figure 2, est un outil incroyable permettant aux développeurs de produits d'explorer pleinement l'espace de conception de processus sans dépenser de ressources pour créer des granulations physiques et les tester.
Chiffre 2 - Profilage du modèle de granulation réduite
Avant d'utiliser le profileur de modèle, l'option d'analyse du simulateur est choisie et les limites de spécification attendues pour les sorties sont définies (Figure 3).
Chiffre 3 - Paramètres du simulateur
La connaissance de la forme générale et de l'étendue de la variabilité ajoute de la robustesse aux estimations du modèle. Les experts en la matière (SME) fournissent une gamme de résultats réels attendus pour les paramètres de processus qui se trouvent dans l'espace de conception. Les PME ont noté que la variation des intrants tend à varier de manière égale au-dessus et au-dessous du point de consigne ; il est donc raisonnable de supposer que chaque entrée varie selon une distribution normale. L'écart type pour chaque entrée est estimé en divisant la plage de valeurs rapportée par 6. Le tableau 2 est le résultat d'une recherche sur les variables de processus.
Tableau 2 - Variation historique des entrées de processus
Les données d'exemple disposent d'un script pour exécuter l'analyse du modèle avec les paramètres de simulation notés. JMP peut être utilisé rapidement et efficacement lors de réunions pour illustrer les prévisions de la population opérationnelle des lots. L'équipe d'exploitation préférerait exécuter le processus de granulation avec un débit de pulvérisation de neuf gallons par minute, 30 % de liquide ajouté, une vitesse de turbine de 45 tr/min et un temps de masse humide de 11 minutes. La figure 4 inclut les paramètres préférés avec le bouton Simuler enfoncé, créant ainsi 5 000 exécutions simulées de modèle.
Chiffre 4 - Paramètres et résultats du processus planifiés
JMP illustre les résultats de granulation attendus, qui génèrent 76 % d'exécutions qui ne répondent pas à au moins une des spécifications de sortie. La distribution granulométrique 50 ème la taille centile [PSD d(0,5)] est le résultat où presque tous les défauts se produisent en raison de particules surdimensionnées. Les paramètres préférés des opérations ne fonctionneront pas du tout correctement.
Un nouvel ensemble de valeurs d'entrée de traitement préférées est utilisé. Le Profiler est ajusté pour refléter les nouveaux paramètres et simuler un nouvel ensemble de 5 000 analyses, comme le montre la figure 5.
Chiffre 5 - Paramètres et résultats optimisés
L'attente pour les défauts est de 0 puisque les intervalles de confiance à 95 % pour les sorties, affichés en valeurs noires, sont conformes aux spécifications. Le Prediction Profiler associé au simulateur ajoute une énorme valeur au développement de produits et de processus. Les produits développés avec ces techniques QbD à valeur ajoutée ont tendance à atteindre le marché jusqu'à 70 % plus rapidement avec une réduction de 50 % des ressources utilisées. L'utilisation des simulations Profiler pour faire des prédictions sur les performances opérationnelles futures illustre le processus le plus robuste possible.
