Ho avuto il piacere di intervistare Richard Zink , Principal Research Statistician Developer nel JMP Life Sciences divisione, prima della sua visita nel Regno Unito per parlare al PSI ( Statisti nell'industria farmaceutica ) Conferenza a Glasgow il 14 maggio. Il suo discorso sul PSI si intitola "Valutare la similarità dei soggetti all'interno di un sito di studio" e discuterà degli approcci di campionamento e descriverà in che modo la disponibilità di ampi controlli computerizzati di logica e convalida all'inizio della sperimentazione clinica non solo garantisce la qualità dei dati, ma può essere utilizzato per identificare attività potenzialmente fraudolente. Richard è stato determinante nello sviluppo di JMP Clinical , in particolare per Pharmaco-Vigilance (PV), frodi per sperimentazione clinica, narrativa paziente e metodi bayesiani.
Le linee guida della Conferenza internazionale sull'armonizzazione (ICH) suggeriscono che i dati delle sperimentazioni cliniche dovrebbero essere monitorati attivamente per garantire la qualità dei dati. Quali sono le limitazioni e le problematiche relative al monitoraggio in loco delle sperimentazioni cliniche?
Tradizionalmente, si tratta di un processo molto manuale in cui i monitoraggi confrontano le pagine dei case report form (CRF) con i record dei medici. Non solo richiede molto tempo, ma viaggiare in numerosi siti clinici può essere estremamente costoso. Ci sono anche limitazioni nel modo in cui i dati possono essere rivisti. Quando si lavora con la carta, sarebbe estremamente difficile esaminare le tendenze della variabile nel tempo o confrontare i risultati di più soggetti. Inoltre, non è possibile confrontare i risultati tra i siti degli investigatori.
Qual è la tua opinione sul monitoraggio basato sul rischio degli studi clinici?
Penso che le persone abbiano interpretato le linee guida ICH in modo molto letterale e abbiano preso l'abitudine di eseguire il 100% di verifica dei dati di origine (SDV) per tutti i campi CRF. Le persone possono passare molto tempo a rivedere campi che hanno poche possibilità di errore e, alla fine della giornata, possono avere un impatto limitato sui risultati della sperimentazione clinica. Nel monitoraggio basato sul rischio , prenderemo un campione casuale di pagine CRF disponibili ed eseguiremo una revisione approfondita di queste pagine campionate. Solo se il numero di errori superava un certo tasso di errore, si sarebbero sottoposti a più CRF. Ovviamente, sarebbe importante campionare da tutti i domini CRF rilevanti. Inoltre, la frazione di campionamento può essere basata sull'importanza dei dati per lo studio. Ad esempio, data la loro importanza, il 100% di tutti i dati per l'endpoint primario e gli eventi avversi gravi (SAE) potrebbero essere rivisti.
Data la spinta a ridurre il costo delle sperimentazioni cliniche, come si può utilizzare il campionamento statistico per ottenere la qualità dei dati riducendo al minimo i costi di analisi delle sperimentazioni?
Si spera che il campionamento verrà eseguito in modo tale da ridurre al minimo la quantità di monitoraggio sul sito presso i siti. Ciò è vantaggioso in termini di costi di viaggio, ma anche in termini di numero di ore-persona impiegate per rivedere manualmente i dati. È inoltre estremamente importante eseguire il monitoraggio centralizzato dei dati utilizzando un robusto set di strumenti computazionali. Questo può includere controlli per valori anomali o non plausibili, ma può includere analisi più complesse per esaminare le tendenze nel tempo, identificare i dati mancanti o identificare differenze notevoli tra i siti degli investigatori.
Quali sono le tendenze emergenti nella scoperta della frode nelle sperimentazioni cliniche e come vedi evolvere gli strumenti per soddisfare i requisiti per l'esame dei dati relativi alla qualità e alle frodi?
Penso che la frode sia sempre stata una questione importante. La frode, rispetto ad altre questioni riguardanti la qualità dei dati, è diversa in quanto vi è un intenzionale intento di ingannare. Altre questioni relative alla qualità dei dati possono essere dovute a scarsa formazione o incuria. Se hai identificato valori insoliti che puntano a un problema di qualità dei dati, fare il passo in più per dire che questo è necessariamente dovuto a frodi è difficile. Alla fine della giornata, se il problema è dovuto a frodi o negligenza, i problemi di qualità dei dati devono essere identificati in anticipo in modo che possano essere applicati rimedi appropriati per ridurre al minimo l'interruzione della sperimentazione e mantenere l'integrità della prova. Negli ultimi 10-15 anni, sono state pubblicate alcune pubblicazioni che descrivono i metodi statistici utilizzati per identificare la frode negli studi clinici. Con numerose priorità in competizione, l'applicazione pratica di questi metodi può essere difficile. Gli standard dei dati aiutano sicuramente a garantire che qualsiasi software sviluppato possa essere applicato a diversi gruppi di studio, aree terapeutiche o aziende. I metodi grafici interattivi sono utili per coinvolgere il maggior numero di membri del team, con la possibilità di eseguire il drill-down su casi interessanti. Certo, ci sono molti modi in cui le cose possono andare storte. Rendere queste revisioni efficienti sarà estremamente importante.
JMP Clinical copre molto più del semplice miglioramento della qualità dei dati e della scoperta delle frodi. Quali sono le funzionalità chiave che evidenzieresti nel software?
Penso che il software abbia qualcosa per tutti, ma quello che trovo molto soddisfacente del software è la sua interattività e la capacità di rivedere risultati grafici e riepiloghi statistici uno accanto all'altro. Oltre ai sette strumenti di rilevamento delle frodi, JMP Clinical offre profili dei pazienti personalizzabili e narrative sugli eventi avversi che consentono una revisione e un resoconto clinico più semplici. Esiste una funzionalità di confronto delle istantanee che consente all'utente di identificare i record nuovi o modificati man mano che il database degli studi viene aggiornato. È disponibile una funzione di note incorporate che consente agli utenti di salvare e visualizzare le note a livello di analisi, soggetto o record. Per una visione più analitica, disponiamo di un solido set di analisi per eventi avversi con aggiustamento utilizzando FDR e doppio FDR per analisi di incidenza o time-to-event e una nuova funzionalità che utilizza la modellazione gerarchica bayesiana. C'è anche un ampio set di strumenti di modellazione predittiva e funzionalità di cross-validation.
