<meta http-equiv="Content-Type" content="text/html; charset=UTF-8" />Cet article apparaît dans JMPer Cable, Numéro 30, été 2015 .
par Richard C. Zink richard.zink , PhD, Développeur Statisticien Principal de Recherche, JMP Life Sciences
JMP® Clinical simplifie la découverte, l'analyse et la création de rapports pour les essais cliniques. Grâce à son interface utilisateur simple et à la fiabilité des résumés graphiques des résultats, JMP Clinical permet à l’ensemble de l’équipe chargée des essais cliniques d’explorer des données afin d’identifier les problèmes de sécurité ou de qualité. L'analyse à venir des résultats corrélés dans JMP Clinical 6.0 vous permet de détecter les problèmes de qualité et d'inconduite lors des essais cliniques.
Au début des années 1980, le National Heart, Lung, and Blood Institute a parrainé une étude multicentrique visant à évaluer la reproductibilité de modèles animaux pour l'infarctus du myocarde. 1 . Le but ultime était de déterminer si de tels modèles pouvaient être utilisés pour évaluer l'efficacité de nouveaux traitements. Au cours de l'étude, les analyses effectuées au centre de coordination ont permis d'identifier de nombreuses découvertes inhabituelles sur l'un des quatre sites d'essais. Après un examen approfondi, de nombreuses relations incohérentes ou invraisemblables ont été identifiées parmi plusieurs variables. Après avoir pris contact avec le chef du laboratoire du centre problématique, l'agent de projet a découvert que le boursier médical responsable de la recherche était coupable de fabrication de données pour une étude réalisée l'année précédente. Forts de ces nouvelles connaissances, une analyse plus poussée a permis de découvrir une foule de nouveaux problèmes, notamment des différences notables dans les données produites avant et après la date à laquelle l'agent de projet a contacté le responsable du laboratoire sur le site problématique.
L'exemple précédent met en évidence un point important: les données sont très structurées et les êtres humains ne fabriquent pas de données réalistes, en particulier dans les nombreuses dimensions qui seraient nécessaires pour que ces informations paraissent plausibles. 2 . Même en l'absence d'inconduite, l'examen de moments d'ordre supérieur tels que la variance, l'asymétrie et le kurtosis de chaque variable ou la corrélation par paire entre les paires de variables de chaque site peut révéler un problème de qualité des données. Nous nous concentrons ici sur l’analyse des corrélations par paires, qui est l’un des rapports disponibles dans nos outils d’analyse de la qualité des données et des fraudes. Des analyses de corrélations ont été appliquées dans le passé pour détecter des irrégularités à partir de questionnaires obtenus lors d'essais cliniques. 3 .
Dans un premier temps, je résume tous les tests utilisant un tracé de volcan pour mettre en évidence les combinaisons présentant un plus grand intérêt: les tests avec de grandes différences numériques et / ou ceux répondant aux critères de signification statistique après application d'un ajustement approprié de la multiplicité.
À la figure 1, l'axe des abscisses représente la différence entre les corrélations non transformées entre le site suspect et sa référence (tous les autres sites). L'axe des Y représente le valeur p brute du Z- test défini ci-dessus sur le journal négatif dix échelle. Plus la valeur p est petite, plus la valeur verticalement est grande. En général, l'intéressant combinaisons de paires de sites approchez-vous des coins supérieurs du graphique et apparaissez au-dessus de la ligne de référence rouge en pointillés. Les marqueurs significatifs rendent compte de multiples comparaisons. Dans la figure 1 , de nombreux résultats sont identifiés parmi les paires de tests de laboratoire pour le site 28.
Figure 1
Constatations corrélées Parcelle volcanique
La figure 2 présente une analyse plus poussée de la tests de laboratoire pour le site 28. Ce La représentation graphique du triangle inférieur des matrices de corrélation pour le site 28 et sa référence mettent en évidence la magnitude des associations par paires. Avec Fichier> Préférences> Graphiques> Zones remplies> Contour sélectionné sélectionné, il est possible de décrire toutes les corrélations d’intérêt sélectionnées, telles que celles qui sont hautement statistiquement significatives. Notez que le site 28 présente des corrélations positives beaucoup plus fortes pour les six paires sélectionnées, qui comprennent diverses combinaisons de quatre tests de laboratoire: alanine aminotransférase (ALT), aspartate aminotransférase (AST), lactate déshydrogénase et temps de prothrombine. Par ailleurs, certains auteurs notent que les données fabriquées ont tendance à présenter une corrélation plus forte que les données non fabriquées. 6 .
Figure 2
Tracés de corrélation pour les mesures de laboratoire du site 28
Analyser ces quatre variables en utilisant Graphique> Matrice de diagramme de dispersion génère la figure 3. Ce graphique montre de nombreuses valeurs aberrantes à deux variables qui contribuent aux fortes corrélations du site 28. Un grand nombre des patients externes proviennent d'un seul patient.
figure 3
Matrice de diagramme de dispersion pour certaines mesures de laboratoire du site 28
Alors que les valeurs extrêmes pour un seul test de laboratoire peuvent indiquer un problème de sécurité potentiel, plusieurs tests conjointement extrêmes peuvent indiquer un problème plus grave, tel qu'une lésion du foie induite par le médicament. Fonctionnement Dépistage en droit de Hy dans JMP Clinical identifie ce patient (parmi plusieurs autres) comme un cas potentiel de toxicité hépatique, ce qui n’est pas surprenant compte tenu des résultats extrêmes obtenus pour les tests hépatiques (ALT / AST) présentés à la figure 3.
Références
- Bailey, KR (1991). Détection de la fabrication de données dans une étude multicentrique collaborative sur des animaux. Essais cliniques contrôlés 12: 741-752.
- Venet, D., Doffagne, E., Burzykowski, T., Beckers, F., Tellier, Y., Genevois-Marlin, E., Becker, U., Bee, V., Wilson, V., Legrand, C ., Buyse, M. (2012). Une statistique
approche de la surveillance centrale de la qualité des données dans les essais cliniques. Essais cliniques 9: 705-713. - Taylor, RN, McEntegart, DJ, Stillman, EC (2002). Techniques statistiques permettant de détecter les fraudes et autres irrégularités dans les données de questionnaires cliniques. Journal d'information sur les médicaments 36: 115-125.
- Fisher, RA (1921). Sur «l'erreur probable» d'un coefficient de corrélation déduit d'un petit échantillon. Metron 1: 3-32.
- Fisher, RA (1970). Méthodes statistiques pour les chercheurs, quatorzième édition . Davien, CT: Editions Hafner.
- Akhtar-Danesh, N., Dehghan-Ko. M. (2003). Comment la structure de corrélation diffère-t-elle entre les ensembles de données réels et fabriqués? Méthodologie de recherche médicale BMC. Disponible à: http://www.biomedcentral.com/1471-2288/3/18 .
