QbD 칼럼: 확률론적 에뮬레이터로 견고성 달성편집자 주: 이 게시물의 작성자는 다음과 같습니다. @ronkenett , Anat Reiner-Benaim 및 @david_s ~의 조선인민군그룹 . 이는 다음과 같은 일련의 블로그 게시물의 일부입니다. QbD 칼럼 . 저자에 대한 자세한 내용을 보려면 위의 저자 커뮤니티 이름을 클릭하세요.
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이전 편에서는 QbD 칼럼 제목이 붙은 QbD 요인 실험 , 우리는 세 가지 공정 요인이 하나의 반응, 즉 점도에 미치는 영향을 모델링하는 데 초점을 맞춘 사례 연구를 설명했습니다. 여기서는 해당 사례 연구를 확장하여 8가지 반응을 고려하고 해당 목표 값과 이러한 목표 달성의 가변성을 모두 고려하여 제품의 프로세스 매개변수를 최적화하는 방법을 보여줍니다. 우리는 에서 처음 제안된 확률론적 에뮬레이터 접근 방식을 적용합니다. 베이츠 외, 2006 , 목표 성능에 대한 강력한 달성을 위해. 이는 설계 공간 내에서 제품 및 프로세스 요소 설정에 대한 추가 통찰력을 제공합니다.
8가지 응답과 3가지 프로세스 요인을 사용한 사례 연구
사례 연구는 시험관 테스트를 통해 기존 브랜드의 특성과 일치하도록 설계된 일반 제품의 제형을 나타냅니다. 시험관 내 방출은 완성된 국소 투여 형태의 성능을 특성화하는 데 사용되는 여러 표준 방법 중 하나입니다(자세한 내용은 SUPAC, 1977 참조).
체외 방출 시험 장치에는 시험된 제네릭 제품을 브랜드 제품과 비교하는 6개의 셀이 있습니다. 제네릭 제품과 브랜드 제품의 체외 방출률 중앙값 비율에 대한 90% 신뢰 구간을 계산하고 백분율로 표시합니다. 구간이 75%~133.33% 범위 내에 속하면 일반 제품과 브랜드 제품이 동등한 것으로 간주됩니다.
생물학적 동등성 공정 설계 공간 설정 시 고려되는 SUPAC 표준에 나열된 8가지 응답은 다음과 같습니다.
- 활성 성분 분석
- 체외 방출률 하한 신뢰 한계
- 체외 방출률 상한 신뢰 한계
- 입자 크기의 90번째 백분위수
- 재료 A의 분석
- 재료 B의 분석
- 점도
- pH 값
세 가지 프로세스 요소가 고려됩니다.
실험 설계는 2로 구성되었습니다. 삼 두 개의 중심점을 사용한 계승 실험. 실험 배열과 8개의 응답이 그림 1에 나와 있습니다.
그림 1: QbD 스테로이드 로션 실험의 실험 배열 및 8가지 반응
세 가지 공정 요인에 대한 주효과 및 상호작용이 있는 모델 피팅
그림 2는 우리가 데이터에 맞춘 모델을 보여줍니다. 여기에는 세 가지 요인 각각에 대한 주효과와 모든 2요인 상호 작용이 포함되었습니다. 우리는 모든 응답에 동일한 모델을 사용했습니다.
그림 2: 8개 응답 모두에 대한 QbD 실험 데이터를 맞추는 데 사용된 모델
프로파일러를 사용하여 작동 조건 평가
설계는 온도=67.5, 혼합 시간=3.5, 냉각 시간=105의 작동 조건에 대한 현재 "최선의 추측"을 중심으로 이루어졌습니다. 이 값에 적합한 모델은 전체 만족도 지수 0.30을 제공합니다. 만족도 함수에 대한 설명은 QbD 시리즈의 두 번째 블로그 게시물을 참조하세요. QbD 요인 실험 ). 결과 솔루션은 온도를 75로 높이고 혼합 시간을 2로 줄이며 냉각 시간을 113.1(바람직함 0.54)로 설정합니다. 전반적으로 우리의 목표는 결함률을 줄이는 것입니다.
생산 능력을 통해 요인 수준을 매우 정확하게 설정할 수 있다면 위의 솔루션이 좋은 솔루션이 될 것입니다. 그러나 생산 설정에는 항상 약간의 불확실성이 있으며 그에 따라 프로세스 출력이 변동됩니다. 이제 우리는 설계 요소의 변화를 반영하기 위해 컴퓨터 시뮬레이션을 사용하여 이러한 불확실성의 영향을 연구합니다. 우리는 Profiler에서 사용할 수 있는 "시뮬레이터" 옵션을 사용합니다. JMP .
시뮬레이터는 각 실험 요인과 각 반응에 대한 입력 템플릿을 열어 변동의 특성을 설명합니다. 예를 들어, 정규 분포와 3도의 표준 편차를 갖는 공칭 값에 따라 온도가 달라지도록 설정합니다. 출력의 변화를 설명하면 모델의 예상 값에 대한 출력 값의 자연스러운 변화를 반영할 수 있습니다. 출력의 표준 편차는 모델 피팅의 잔여 표준 편차일 수 있습니다. "시뮬레이트" 키를 클릭하면 일반 생산의 일반적인 결과의 특징인 각 출력에 대한 데이터가 생성됩니다.
그림 3(아래)은 모든 요인을 중앙값으로 설정한 경우 QbD 실험을 기반으로 한 시뮬레이션 결과를 보여줍니다. 또한 요약에서는 시뮬레이션 결과의 80% 이상이 프로세스 요구 사항을 충족하지 않으며 이러한 "사양을 벗어난" 문제는 모두 시험관 내 신뢰 상한이 너무 높기 때문에 발생한다는 것을 보여줍니다.
그림 3의 결과는 중심점이 좋은 작동 조건이 아니며 사양을 벗어나는 생산 비율이 높음을 보여줍니다. 적합성을 최대화하기 위해 설정을 이동하면 사양 이탈률이 18%로 줄어듭니다.
시뮬레이터를 사용하여 더 나은 작동 조건 찾기
이제 한 단계 더 나아가 시뮬레이터를 사용하여 높은 만족도를 유지하고 사양 이탈률을 줄이는 견고한 작동 조건을 찾는 방법을 보여줍니다. 이 작업은 프로파일러를 사용하여 직접 수행할 수 있으며 슬라이더 막대를 사용하여 작동 조건을 이동하고 바람직함 및 결함 비율에 대한 결과를 관찰합니다. 여기서는 요인 공간에 대한 결함률을 모델링하기 위해 "컴퓨터 실험"을 기반으로 한 훨씬 더 체계적인 접근 방식을 제시합니다.
그림 3: JMP 프로파일러와 시뮬레이터 옵션을 사용한 QbD 스테로이드 로션 실험의 중심점 생산량 평가
컴퓨터에서 실험 실행
JMP 프로파일러의 시뮬레이터 옵션을 사용하면 설계 요소의 목표 설정에 대한 자연적인 생산 변동을 나타내는 컴퓨터 생성 값을 통해 운영 조건을 비교할 수 있습니다. 우리는 이러한 평가를 수행할 요인 공간에서 점 모음을 선택하여 요인이 생산에 어떤 영향을 미칠지 탐구하면서 연구를 계속합니다.
물리적 실험과 달리 이러한 컴퓨터 실험은 일반적으로 어느 정도 균일한 방식으로 설계 포인트를 분산시키는 "공간 채우기" 설계를 사용합니다. 이러한 실험의 또 다른 특징은 동일한 설계점 세트에서 적합 모델에 대한 분석을 다시 실행하면 동일한 결과가 재현되므로 데이터에 실험 오류가 포함되지 않는다는 것입니다.
컴퓨터 실험에서 생성된 데이터 모델링에는 다양한 접근 방식이 사용되며, 가우스 프로세스 모델(Kriging 모델이라고도 함)이 가장 널리 사용됩니다. 이 분야의 주요 출판물은 Sacks et al. (1989)은 컴퓨터 실험의 설계 및 분석(DACE)이라는 용어를 만들었습니다.
컴퓨터 실험을 통한 QbD 연구 평가
공식화 실험을 위한 컴퓨터 실험에서는 세 가지 실험 요인에 대해 128-런 공간 채우기 설계(JMP에서 제안한 기본 설계)를 사용했습니다. 이러한 각 요인 설정에서 생산 변동성이 시뮬레이션되어 그림 3에 표시된 대로 컴퓨터 생성 응답이 제공됩니다. 주요 지표는 각 환경에서의 반응을 요약하는 데 사용됩니다. 그런 다음 주요 지표를 모델링하여 요인 설정과 어떤 관련이 있는지 확인하고 최적 설정을 제안합니다. 여기서는 높은 만족도와 낮은 불량률을 달성하는 데 중점을 두고 분석합니다.
성능 만족도 및 결함률 최적화
앞에서 설명한 것처럼 전체 만족도를 최대화하면 전체 만족도가 0.54이고 전체 결함률이 0.18인 프로세스 요인(온도=75, 혼합 시간=2, 냉각 시간=113.1)이 새로 설정됩니다. 응답에 추가 오류 없이 모델에 대한 128포인트 공간 채우기 실험을 통해 그림 4에 표시된 데이터가 생성되었습니다.
그림 4: QbD 스테로이드 로션 실험 데이터(확률적 에뮬레이터 데이터)를 맞추기 위해 사용된 모델을 사용한 공간 채우기 시뮬레이션 실험의 결과
JMP에서 자동으로 생성된 가우스 프로세스 모델은 데이터 분석을 위한 자연스러운 도구이며, 컴퓨터 실험 결과의 데이터 테이블에서 열립니다. 적합 모델은 데이터에 적합했던 원래 모델의 요인 설정에 생산 노이즈를 추가하여 파생된 결점률에 대한 에뮬레이터를 제공합니다. 결함률은 최소가 가장 좋으므로 이 에뮬레이터 모델을 최적화하면 프로파일러가 결함률을 최소화하는 값으로 설정됩니다. 제안된 값을 그림 3에 표시된 원본 모델의 프로파일러에 적용하려면 요인 설정 옵션에서 프로파일을 연결해야 합니다. 그림 5에서는 원본 QbD 모델에서 생성된 데이터에서 파생된 확률적 에뮬레이터 모델을 피팅하기 위해 가우스 모델을 사용하여 결함률에 최적화된 프로파일러를 제시합니다.
그림 5: 확률론적 에뮬레이터 데이터의 최적화된 예측 프로파일러(결함률 최소화).
확률론적 에뮬레이터
위의 최적화 및 견고성 분석은 Bates et al.이 제안한 "확률적 에뮬레이터" 접근 방식을 따릅니다. (2006). 이 접근 방식은 입력-출력 관계와 변동 원인의 특성을 설명할 수 있는 모델이 있을 때마다 유용합니다. 그런 다음 분석을 사용하여 목표 값과 변동성을 모두 고려하여 반응을 최적화할 수 있습니다. 확률론적 에뮬레이터는 데이터의 변동성을 모델링하는 데 사용되며, 물리적 실험에 적합한 모델의 최적화와 결합되어 목표에 맞는 성능과 최소 변동성을 최대한 보장할 수 있습니다. 확률론적 에뮬레이터 접근 방식의 주요 단계는 다음과 같습니다.
- 입력 요소를 시스템 출력과 연결하는 모델로 시작하십시오. 모델은 여기 예시에서와 같이 초기 실험실 실험의 결과에서 파생될 수도 있고, 시스템의 기본 과학의 순전히 이론적 근거에서 파생될 수도 있습니다.
- 시스템의 불확실성을 특성화합니다. 입력 요인이 명목 공정 설정에 따라 어떻게 달라질 것으로 예상되는지 설명합니다. 해당 분포를 다음과 같이 부릅니다. 소음 분포 입력 요인에 대해. 모델에서 계산된 값에 대한 출력 변동 범위를 설명합니다.
- 가능한 공칭 설정을 설명하는 입력 요인에 실험 설계를 배치합니다. 앞서 언급했듯이 공간을 채우는 디자인이 여기서 인기 있는 선택입니다.
- 공간 채우기 설계의 모든 공칭 설정에서 소음 분포로부터 시뮬레이션된 데이터를 생성합니다.
- 주요 반응 변수(우리 연구의 바람직성 및 결함률 등)를 기준으로 각 명목 설정에서 시뮬레이션된 데이터를 요약합니다.
- JMP의 가우스 과정 모델 옵션을 사용하여 주요 반응 변수를 설계 요인 설정과 연관시키는 통계 모델을 구축하세요.
- 모든 중요한 결과에 대한 요인 설정 선택을 최적화합니다. 여기서 우리는 프로세스가 목표 성능과 견고성을 모두 갖기를 원합니다(JMP를 사용하면 프로파일러를 연결하고 최적화하여 이를 수행할 수 있습니다).
몇 가지 결론
그림 5(온도=75, 혼합 시간=2, 냉각 시간=150.6)에서 달성한 설정점에서 설계 요소(그림 3)의 소음에 대한 시뮬레이션을 실행하면 전반적인 바람직도는 0.53이고 불량률 0.09. 이 설정은 목표 대비 성능에만 최적화된 설정보다 약간 나쁘지만 견고성 측면에서는 훨씬 더 좋습니다.
그림 5는 온도와 냉각 시간을 더 높은 수준으로, 혼합 시간을 더 낮은 수준으로 이동함으로써 불량률을 더욱 감소시킬 수 있는 가능성을 제시합니다. 우리는 컴퓨터 실험에서 요인 범위를 실험에 사용된 것과 일치하도록 설정했습니다(그러나 원래 운영 제안과 견고성에 가장 적합하다고 찾은 방향의 극단적인 실험 수준 사이의 값으로 제한됨). 우리는 경험적 모델이 더 이상 정확하지 않을 수 있는 실험 영역 외부에서 예측을 하고 싶지 않았습니다. QbD 약물 적용의 맥락에서 실험 영역 외부의 추정은 허용되지 않습니다.
이와 같은 경우 유망한 지역을 탐색하기 위해 추가 실험을 수행하는 것이 유용한 경우가 많습니다. 위에서 언급한 방향으로 요인 범위를 확장하면 해당 반응을 모델링하고 추가 변경이 견고성에 미치는 영향을 평가할 수 있습니다. 이 응용 프로그램의 경우 프로젝트 팀은 확실한 개선을 달성했으며 실험을 계속하지 않기로 결정했습니다. 향후 블로그 게시물에서는 QbD 실험 프로그램에 두 단계 이상을 포함하면 얻을 수 있는 이점을 설명하겠습니다.
확률론적 에뮬레이터는 의약품 설계, 분석 방법 및 확장 프로세스에 시뮬레이션 실험을 자연스럽게 통합하는 기본 품질 설계 도구입니다. (컴퓨터 실험과 확률론적 에뮬레이터에 대한 자세한 내용은 Santner et al., 2004년; Steinberg 및 Kenett, 2006; 레비와 스타인버그, 2010; Kenett 및 Zacks, 2014.) 일반 제품 디자인의 맥락에서 이러한 실험의 더 많은 예를 보려면 Arnon(2012, 2014)을 참조하세요.
우리는 이 블로그 게시물에서 물리적 완전 요인 실험과 확률론적 에뮬레이터의 결합이 어떻게 설계 공간 내에서 강력한 설정으로 이어지는지 보여주었습니다.
다가오는 명소
다음 블로그 게시물에서는 요소가 독립적으로 변경될 수 없도록 구성 요소 집합(일반적으로 100%에 해당)의 상대 값에 주요 관심이 있는 혼합 실험 및 구성 데이터에 전념할 것입니다.
참고자료
- Arnon, M, (2012), ACE 및 ANDA IR QbD 사례 연구의 필수 측면,
- 제4차 QbD(Quality by Design) 및 제약 과학 예루살렘 컨퍼런스(이스라엘 예루살렘) http://ce.pharmacy.wisc.edu/courseinfo/archive/2012Israel/
- 아르논, M. (2014). 확장된 주제의 QbD Perrigo Israel Pharmaceuticals, QbD(Quality by Design) 및 Pharma Sciences에 관한 제4차 예루살렘 회의, 이스라엘 예루살렘. https://medicine.ekmd.huji.ac.il/schools/pharmacy/En/home/news/Pages/QbD2014.aspx
- 베이츠, R., 케넷 RS, Steinberg DM 및 Wynn, H. (2006). 컴퓨터 시뮬레이션을 통해 견고한 설계 달성 품질기술과 정량경영, Vol. 3, No. 2, pp. 161-177.
- Kenett, RS 및 Steinberg, DM (2006). 실험 계획의 새로운 지평, 품질 향상, 8월 61-65페이지.
- Kenett, RS 및 Zacks, S. (2014). 현대 산업 통계: R, MINITAB, JMP, John Wiley and Sons의 응용 프로그램 포함.
- 레비, S. 및 스타인버그, DM (2010). 컴퓨터 실험: 리뷰. ASTA – 통계 분석의 발전, 94, 311-324.
- 색스, J., 웰치, WJ, 미첼, TJ 및 Wynn, HP(1989). 컴퓨터 실험의 설계 및 분석. 통계학, 4, 409-435.
- 산트너, TJ, 윌리엄스, BJ 및 노츠, WL(2004). 컴퓨터 실험의 설계 및 분석, Springer, New York, NY.
- SUPAC(1997) 식품의약청, 의약품평가연구센터(CDER) 규모 확대 및 승인 후 변경: 화학, 제조 및 관리; 시험관 내 방출 테스트 및 생체 내 생물학적 동등성 문서, 미국 메릴랜드주 록빌.
여기서는 제품의 프로세스 매개변수를 최적화하는 방법을 보여줍니다.
Michael Clayton 님의 글: 감사합니다..혼합을 기대하고 있습니다...마이클 클레이튼 썼다:
감사합니다..혼합 기사를 기대합니다....
반도체 산업에서 이 프로파일러를 사용하여 다양한 관리자 청중에게 프레젠테이션을 진행했으며 OFAT가 왜 나쁜지 보여 주려고 할 때 "아하"를 극대화합니다.
