QbD コラム: 確率論的エミュレータによる堅牢性の実現編集者注:この投稿は、 @ロンケネット、アナト・ライナー＝ベナイム、 @david_sのKPAグループ。 これは、と呼ばれる一連のブログ投稿の一部です。 QbDコラム。 著者の詳細については、上の著者のコミュニティ名をクリックしてください。
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以前の記事でQbDコラムタイトルのQbD 要因実験では、1 つの応答である粘度に対する 3 つのプロセス要因の影響をモデル化することに焦点を当てたケーススタディについて説明しました。 ここでは、そのケーススタディを拡張して、8 つの応答を検討し、その目標値とこれらの目標を達成する際の変動性の両方を考慮することによって、製品のプロセス パラメーターを最適化する方法を示します。 私たちは、最初に提案された確率的エミュレータアプローチを適用します。ベイツら、2006 、目標に沿った堅牢なパフォーマンスを実現します。 これにより、設計空間内の製品およびプロセス要素の設定に対する追加の洞察が得られます。
8 つの応答と 3 つのプロセス要因を含むケーススタディ
このケーススタディでは、インビトロ試験を使用して既存のブランドの特性に適合するように設計されたジェネリック製品の製剤について言及しています。 インビトロ放出は、完成した局所剤形の性能を特徴付けるために使用されるいくつかの標準的な方法の 1 つです (詳細については、SUPAC、1977 を参照)。
インビトロ放出試験装置には 6 つのセルがあり、試験されたジェネリック製品がブランド製品と比較されます。 ジェネリック製品とブランド製品の in vitro 放出率の中央値の比率の 90% 信頼区間が計算され、パーセントで表されます。 間隔が 75% ～ 133.33% の制限内にある場合、ジェネリック製品とブランド製品は同等とみなされます。
生物学的同等性プロセス設計空間を設定する際に考慮される、SUPAC 標準にリストされている 8 つの応答は次のとおりです。
- 有効成分の分析
- In vitro 放出速度の下限信頼限界
- In vitro 放出速度の信頼上限
- 粒子サイズの90パーセンタイル
- 材料Aの分析
- 物質Bの分析
- 粘度
- pH値
次の 3 つのプロセス要因が考慮されます。
実験計画は 2 つの要素から構成されていました。 3 2 つの中心点を使用した要因実験。 実験配列と 8 つの応答を図 1 に示します。
図 1: QbD ステロイド ローション実験における実験配列と 8 つの応答
主効果と相互作用を含むモデルを 3 つのプロセス要因に当てはめる
図 2 は、データに適合させたモデルを示しています。 これには、3 つの因子それぞれの主効果とすべての 2 因子交互作用が含まれています。 すべての応答に同じモデルを使用しました。
図 2: QbD 実験データを 8 つの応答すべてに適合させるために使用したモデル
プロファイラーによる動作状況の評価
設計は、動作条件の現在の「最良の推測」、温度 = 67.5、混合時間 = 3.5、冷却時間 = 105 を中心にしました。 これらの値で近似されたモデルは、全体的な満足度指数 0.30 を与えます (満足度関数の説明については、QbD シリーズの 2 番目のブログ投稿「 QbD 要因実験）。 結果として得られるソリューションは、温度を 75 に上げ、ブレンド時間を 2 に減らし、冷却時間を 113.1 に設定し、望ましさは 0.54 になります。 全体として、私たちの目標は不良率を減らすことです。
生産能力によってファクターレベルを高精度に設定できるのであれば、上記の解決策は良い解決策となるでしょう。 ただし、生産設定には常にある程度の不確実性があり、それに対応してプロセス出力も変動します。 私たちは現在、設計要素の変動を反映するコンピューター シミュレーションを使用して、この不確実性の影響を研究しています。 プロファイラーで利用できる「シミュレーター」オプションを使用します。 JMP 。
シミュレーターは、各実験因子および各応答の入力テンプレートを開き、そこで変動の性質を説明します。 たとえば、正規分布と 3 度の標準偏差で公称値付近で変化するように温度を設定します。 出力の変動を記述することで、モデルからの期待値に関する出力値の自然な変動を反映することができます。 出力の標準偏差は、モデルのフィッティングからの残留標準偏差である可能性があります。 「シミュレート」キーをクリックすると、通常の運用における典型的な結果の特徴である各出力のデータが生成されます。
図 3 (下) は、すべての因子が中心値に設定されている場合の、QbD 実験に基づくシミュレーション結果を示しています。 この要約では、シミュレーション結果の 80% 以上がプロセス要件を満たしておらず、これらの「規格外」の問題はすべて、in vitro の信頼限界が高すぎることが原因であることも示しています。
図 3 の結果は、中心点が良好な動作条件ではなく、生産高の割合が仕様外であることを示しています。 望ましさを最大化するように設定を変更すると、仕様外の割合が 18% に減少します。
シミュレータを使用してより良い動作条件を見つける
ここではさらに一歩進んで、シミュレータを使用して、高い望ましい性を維持し、仕様外の割合を減らす堅牢な動作条件を見つける方法を示します。 これは、プロファイラーを使用して直接実行でき、スライダー バーで動作条件を移動し、望ましさおよび欠陥率の結果を観察します。 ここでは、因子空間にわたる不良率をモデル化するための「コンピューター実験」に基づいた、より体系的なアプローチを紹介します。
図 3: JMP プロファイラーとシミュレーター オプションを使用した QbD ステロイド ローション実験からの中心点での生産の評価
コンピューター上で実験を実行する
JMP プロファイラーのシミュレーター オプションを使用すると、設計要素の目標設定に関する自然な生産変動を表すコンピューター生成値を介して動作条件を比較できます。 私たちは研究を続け、これらの評価を行う因子空間内の点の集合を選択することによって、因子が生産にどのような影響を与えるかを調査します。
このようなコンピューター実験では、物理実験とは対照的に、通常、設計点を多かれ少なかれ均一な方法で広げる「空間充填」設計が使用されます。 このような実験のもう 1 つの特徴は、同じ設計点セットで近似モデルの解析を再実行すると同じ結果が再現されるため、データに実験誤差が含まれていないことです。
コンピューター実験から生成されたデータのモデリングでは、さまざまなアプローチが使用されますが、ガウス過程モデル (クリギング モデルとも呼ばれる) が最も一般的です。 この分野における重要な出版物は、Sacks et al. (1989)、コンピュータ実験の設計と分析 (DACE) という用語を作りました。
コンピューター実験による QbD 研究の評価
配合実験のためのコンピューター実験では、3 つの実験因子で 128 回の空間充填計画を使用しました (JMP によって提案されたデフォルトの計画)。 これらの各要因設定で生産変動がシミュレーションされ、図 3 に示すようなコンピューター生成の応答が得られます。 主要な指標は、各設定での応答を要約するために使用されます。 次に、主要な指標をモデル化して、それらが要因設定とどのように関連しているかを確認し、最適な設定を提案します。 ここでは、高い満足度と低い欠陥率を達成することに焦点を当てて分析します。
望ましいパフォーマンスと欠陥率の最適化
前に示したように、全体の望ましさを最大化すると、プロセス係数の新しい設定 (温度 = 75、混合時間 = 2、冷却時間 = 113.1) が得られ、全体の望ましさは 0.54、全体の欠陥率は 0.18 になります。 モデルに対する 128 ポイントの空間充填実験により、応答に追加のエラーは発生せず、図 4 に示すデータが生成されました。
図 4: QbD ステロイド ローションの実験データ (確率的エミュレーター データ) を当てはめるために使用したモデルを使用した空間充填シミュレーション実験の結果
JMP によって自動的に生成されたガウス過程モデルは、データを分析するための自然なツールであり、コンピューター実験結果のデータ テーブルで開きます。 近似モデルは、データに近似された元のモデルの係数設定に生産ノイズを追加することで得られる不良率のエミュレーターを提供します。 欠陥率は最小限が最良であるため、このエミュレータ モデルを最適化すると、プロファイラが欠陥率を最小限に抑える値に設定されます。 これらの提案された値を図 3 に示す元のモデルのプロファイラーに適用するには、係数設定オプションでプロファイルをリンクする必要があります。 図 5 では、元の QbD モデルから生成されたデータから導出された確率的エミュレータ モデルをフィッティングするためのガウス モデルを使用した、欠陥率に関する最適化されたプロファイラーを示しています。
図 5: 確率的エミュレータ データの最適化された予測プロファイラー (欠陥率を最小限に抑える)。
確率的エミュレータ
上記の最適化とロバスト性分析は、Bates らによって提案された「確率的エミュレータ」アプローチに従っています。 （2006年）。 このアプローチは、入出力関係と変動の原因の特徴を説明できるモデルがある場合には常に役立ちます。 この分析を使用して、目標値と変動性の両方を考慮して応答を最適化できます。 確率的エミュレータを使用してデータの変動をモデル化し、物理実験に適合するモデルの最適化と組み合わせることで、可能な限り最高の目標どおりのパフォーマンスと最小限の変動の両方を保証できます。 確率的エミュレータ アプローチの主要な手順は次のとおりです。
- 入力要因をシステム出力に関連付けるモデルから始めます。 このモデルは、ここでの例のように、最初の実験室実験の結果から導き出すこともできますし、システムの基礎科学から純粋に理論的根拠に基づいて導き出すこともできます。
- システムの不確実性を特徴づけます。 入力要因が公称プロセス設定に関してどのように変化すると予想されるかを説明します。 対応するディストリビューションは次のように呼ばれます。ノイズ分布入力要因については。 モデルから計算された値について、出力の変動の程度を説明します。
- 可能な公称設定を説明する入力因子の実験計画をレイアウトします。 前述したように、ここではスペースを埋めるデザインが人気の選択肢です。
- 空間充填設計のすべての公称設定におけるノイズ分布からシミュレートされたデータを生成します。
- 各公称設定でのシミュレーション データを重要な応答変数 (研究における望ましさや欠陥率など) ごとに要約します。
- JMP のガウス プロセス モデル オプションを使用して、重要な応答変数を設計係数設定に関連付ける統計モデルを構築します。
- すべての重要な結果に対して係数設定の選択を最適化します。 ここでは、プロセスに目標どおりのパフォーマンスと堅牢性の両方を持たせる必要があります (JMP を使用すると、プロファイラーをリンクして最適化することでこれを行うことができます)。
いくつかの結論
図 5 で達成された設定値 (温度 = 75、混合時間 = 2、冷却時間 = 150.6) で設計係数 (図 3) のノイズのシミュレーションを実行すると、全体的な望ましさ 0.53 と、不良率は0.09。 このセットアップは、ターゲットと比較したパフォーマンスのみで最適化されたセットアップよりもわずかに劣りますが、堅牢性の点では大幅に優れています。
図 5 は、温度と冷却時間をより高いレベルに、混合時間をより低いレベルに移動することで、不良率をさらに低減できる可能性を示唆しています。 コンピューター実験の係数範囲は、実験で使用したものと一致するように設定しました (ただし、元の操作提案と、ロバスト性にとって最適であると判断した極端な実験レベルの間の値に限定されます)。 私たちは、経験的モデルがもはや正確でなくなる可能性がある実験領域外での予測を行いたくありませんでした。 QbD 医薬品応用の文脈では、実験領域外の外挿は受け入れられません。
このような場合、有望な領域を探索するためにさらなる実験を実行することが役立つことがよくあります。 因子範囲を上記の方向に拡張すると、そこでの応答をモデル化し、ロバスト性に対するさらなる変更の影響を評価できるようになります。 このアプリケーションでは、プロジェクト チームは確実な改善を達成したため、実験を続行しないことを選択しました。 今後のブログ投稿では、QbD 実験プログラムに複数のフェーズを含めることの利点について説明します。
確率的エミュレータは主要な Quality by Design ツールであり、医薬品、分析方法、スケールアップ プロセスの設計にシミュレーション実験を自然に組み込んでいます。 (コンピューター実験と確率的エミュレーターの詳細については、Santner et al.、 2004年;スタインバーグとケネット、2006 年。レヴィとスタインバーグ、2010年。 Kenett と Zacks、2014 年。) 一般的な製品設計のコンテキストにおけるそのような実験のその他の例については、Arnon (2012、2014) を参照してください。
このブログ投稿では、物理的な完全要因実験と確率論的エミュレータを組み合わせることで、設計空間内で堅牢なセットアップがどのように行われるかを示しました。
今後のアトラクション
次のブログ投稿では、要素を独立して変更できないように、一連の成分の相対値 (通常は合計で 100% になります) に主な関心が置かれている混合実験と組成データに特化します。
参考文献
- Arnon, M, (2012)、ACE および ANDA IR QbD ケーススタディの重要な側面、
- 第4回クオリティ・バイ・デザイン（QbD）および製薬科学に関するエルサレム会議（イスラエル、エルサレム） http://ce.pharmacy.wisc.edu/courseinfo/archive/2012Israel/
- アーノン、M. (2014)。 QbD の拡張トピックス Perrigo Israel Pharmaceuticals、クオリティ・バイ・デザイン (QbD) および製薬科学に関する第 4 回エルサレム会議、イスラエル、エルサレム。 https://medicine.ekmd.huji.ac.il/schools/pharmacy/En/home/news/Pages/QbD2014.aspx
- ベイツ、R.、 ケネットRS、 スタインバーグ DM およびウィン、H. (2006)。 コンピュータシミュレーションにより堅牢な設計を実現。 品質技術と定量管理 Vol.1 3、No.2、161-177ページ。
- Kenett, RS および Steinberg, DM (2006)。 New Frontiers in Design of Experiments、Quality Progress、61 ～ 65 ページ、8 月。
- Kenett, RS および Zacks, S. (2014)。 最新の産業統計: R、MINITAB、JMP、John Wiley and Sons のアプリケーションを使用。
- Levy, S. および Steinberg, DM (2010)。 コンピューター実験: レビュー。 ASTA – 統計分析の進歩、94、311-324。
- サックス、J. ウェルチ、WJ、 ミッチェル、TJ およびウィン、HP (1989)。 コンピュータ実験の設計と分析。 統計科学、4、409-435。
- サントナー、TJ、 BJ ウィリアムズと WL ノッツ (2004)。 コンピューター実験の設計と分析、ニューヨーク州ニューヨーク州スプリンガー。
- SUPAC (1997) 食品医薬品局、医薬品評価研究センター (CDER) スケールアップと承認後の変更: 化学、製造、および管理。 In Vitro 放出試験および In Vivo 生物学的同等性文書、米国メリーランド州ロックビル。
ここでは、製品のプロセスパラメータを最適化する方法を示します。
Michael Clayton は次のように書いています: ありがとう...混合を楽しみにしています...マイケル・クレイトン書きました：
ありがとうございます。ミックス記事を楽しみにしています。
半導体業界でこのプロファイラーを使用して、さまざまな聴衆の管理者にプレゼンテーションを行っていますが、OFAT が悪である理由を説明しようとするときに「なるほど」という声が最大限に高まります。
