QbD 專欄：透過隨機模擬器實現穩健性編按：這篇文章是由@龍克內特、阿納特·雷納-貝奈姆和@大衛_s的凱帕集團。 它是一系列部落格文章的一部分，稱為QbD 專欄。 有關作者的更多信息，請單擊上面作者的社區名稱。
Ron KenettRon KenettRon KenettRon Kenett羅恩·肯尼特
David SteinbergDavid SteinbergDavid SteinbergDavid Steinberg大衛‧斯坦伯格
Anat Reiner-BenaimAnat Reiner-BenaimAnat Reiner-BenaimAnat Reiner-Benaim阿納特·賴納·貝奈姆
在前一部分中QbD 專欄標題為QbD 析因實驗，我們描述了一個案例研究，其重點是模擬三個過程因素對一個反應（黏度）的影響。 在這裡，我們擴展此案例研究，展示如何透過考慮八種響應並考慮其目標值和實現這些目標的可變性來優化產品的製程參數。 我們應用隨機仿真器方法，首先在貝茨等人，2006 ，以實現穩健的目標性能。 這為設計空間內的產品和製程因素的設定提供了額外的見解。
包含八個反應和三個過程因素的案例研究
此案例研究涉及一種通用產品的配方，旨在使用體外測試來匹配現有品牌的特性。 體外釋放是用於表徵成品局部劑型性能的幾種標準方法之一（詳細資訊請參閱 SUPAC，1977）。
體外釋放測試裝置有六個單元，用於將測試的仿製藥產品與品牌產品進行比較。 計算仿製藥和品牌產品的中位體外釋放率比率的 90% 信賴區間，並以百分比表示。 如果區間落在 75% 到 133.33% 的範圍內，則仿製藥和品牌產品被認為是等效的。
SUPAC 標準中列出的在建立生物等效性製程設計空間時考慮的八個響應是：
- 活性成分測定
- 體外釋放率置信下限
- 體外釋放率信賴上限
- 粒徑的第 90 個百分位
- 材料A的測定
- 材料B的測定
- 黏度
- pH值
考慮三個工藝因素：
實驗設計包括 2 3有兩個中心點的析因實驗。 實驗陣列和八個響應如圖 1 所示。
圖 1：QbD 類固醇洗劑實驗中的實驗陣列和八個反應
擬合具有三個過程因素的主效果和交互作用的模型
圖 2 顯示了我們擬合資料的模型。 它包括三個因素中每個因素的主效應以及所有兩個因素交互作用。 我們對所有回應使用相同的模型。
圖 2：用於擬合所有八個響應的 QbD 實驗數據的模型
使用 Profiler 評估操作條件
設計以當前操作條件的「最佳猜測」為中心，溫度=67.5，混合時間=3.5，冷卻時間=105。 這些值的擬合模型給出的總體意願指數為 0.30（有關意願函數的描述，請參閱我們的 QbD 系列中的第二篇部落格文章，標題為QbD 析因實驗）。 所得解決方案將溫度提高到 75，將混合時間減少到 2，並將冷卻時間設定為 113.1，理想值為 0.54。 總的來說，我們的目標是降低缺陷率。
如果生產能力允許我們高精度地設定因子水平，那麼上述解決方案將是一個很好的解決方案。 然而，生產設定總是存在一些不確定性，過程輸出也會隨之改變。 我們現在研究這種不確定性的影響，使用電腦模擬來反映設計因素的變化。 我們使用 Profiler 中提供的「模擬器」選項聯合管理計劃。
模擬器為每個實驗因素和每個響應打開輸入模板，我們在其中描述變化的性質。 例如，我們將溫度設定為圍繞其標稱值變化，呈常態分佈，標準差為 3 度。 描述輸出的變化使我們能夠反映輸出值相對於模型預期值的自然變化。 輸出的標準差可以是擬合模型的剩餘標準差。 點擊「模擬」鍵會產生每個輸出的數據，這些數據是常規生產中典型結果的特徵。
圖 3（下圖）顯示了當所有因子均設定為其中心值時基於我們的 QbD 實驗的模擬結果。 摘要還表明，超過 80% 的模擬結果不符合製程要求，而這些「不合格」問題都是由於體外置信上限過高造成的。
圖 3 的結果表明，中心點的運作條件不佳，並且會有很大比例的生產不符合規格。 移動設定以最大化需求，將不符合規格的百分比降低至 18%。
使用模擬器尋找更好的操作條件
我們現在採取進一步的步驟，展示如何使用模擬器找到穩健的操作條件，以保持高期望性並減少不合格百分比。 這可以直接使用 Profiler 來完成，使用滑桿移動操作條件並觀察結果的合意性和缺陷百分比。 我們在這裡提出了一種基於「電腦實驗」的更系統化的方法來對因子空間上的缺陷率進行建模。
圖 3：使用 JMP Profiler 和模擬器選項評估 QbD 類固醇洗劑實驗的中心點產量
在計算機上運行實驗
JMP Profiler 中的模擬器選項可讓我們透過電腦產生的值來比較操作條件，這些值代表設計因素目標設定的自然生產變化。 我們繼續我們的研究，透過選擇因素空間中的點集來進行這些評估，探索這些因素將如何影響生產。
與物理實驗相反，此類電腦實驗通常使用「空間填充」設計，以或多或少統一的方式分散設計點。 此類實驗的另一個特點是數據不涉及實驗誤差，因為在同一組設計點對擬合模型重新運行分析將重現相同的結果。
在對電腦實驗產生的數據進行建模時，使用了不同的方法，其中高斯過程模型（也稱為克里金模型）是最受歡迎的。 Sacks 等人是該領域的重要出版物。 （1989），它創造了電腦實驗設計和分析（DACE）這個術語。
透過電腦實驗評估 QbD 研究
我們的配方實驗電腦實驗在三個實驗因素中使用了 128 次運行的空間填充設計（JMP 建議的預設設計）。 在每個因素設定下，都會模擬生產變異性，給出電腦產生的反應，如圖 3 所示。 關鍵指標用於總結每種情況下的反應。 然後，我們對關鍵指標進行建模，以了解它們與因子設定的關係並提出最佳設定建議。 在這裡，我們的分析重點是實現高合意性和低缺陷率。
優化性能和缺陷率的期望
如前所述，最大化整體合意性會導致新的製程因素設定（溫度 = 75，混合時間 = 2，冷卻時間 = 113.1），整體合意性為 0.54，整體缺陷率為 0.18。 對模型進行 128 點空間填充實驗，沒有增加反應誤差，產生的數據如圖 4 所示。
圖 4：使用用於擬合 QbD 類固醇洗劑實驗數據（隨機模擬器數據）的模型進行空間填充模擬實驗的結果
JMP自動產生的高斯過程模型是分析資料的天然工具，它在電腦實驗結果的資料表中開啟。 擬合模型提供了一個缺陷率模擬器，該模擬器透過將生產雜訊添加到與資料擬合的原始模型的因子設定中而得出。 由於缺陷率最小是最好的，因此此模擬器模型的最佳化導致 Profiler 設定為最小化缺陷率的值。 要將這些建議值應用到圖 3 所示的原始模型的刻畫器中，需要在因子設定選項中連結這些刻畫。 在圖 5 中，我們展示了使用高斯模型對缺陷率進行最佳化的 Profiler，該模型用於擬合從原始 QbD 模型產生的資料導出的隨機模擬器模型。
圖 5：隨機模擬器資料的最佳化預測刻畫器（最小化缺陷率）。
隨機模擬器
上述最佳化和穩健性分析遵循 Bates 等人提出的「隨機模擬器」方法。 （2006）。 只要存在可以描述輸入-輸出關係和可變性來源特徵的模型，該方法就很有用。 然後，該分析可用於透過考慮目標值和變異性來優化反應。 隨機模擬器用於對數據的可變性進行建模，並結合適合物理實驗的模型最佳化，使我們能夠盡可能確保目標性能和最小可變性。 隨機仿真器方法的關鍵步驟如下：
- 從將輸入因素與系統輸出相關聯的模型開始。 該模型可以從初始實驗室實驗的結果中得出，如我們的範例所示，也可以從系統基礎科學的純理論基礎中得出。
- 描述系統中的不確定性。 描述輸入因子預計如何隨其標稱過程設定而變化。 對應的分佈稱為雜訊分佈為輸入因子。 描述模型計算值的輸出變化程度。
- 在描述可能的標稱設定的輸入因子中佈置實驗設計。 如前所述，空間填充設計是這裡的流行選擇。
- 根據空間填充設計中所有標稱設定下的雜訊分佈產生模擬資料。
- 透過關鍵反應變數（如我們研究中的合意性和缺陷率）總結每個標稱設定下的模擬數據。
- 使用 JMP 中的高斯過程模型選項建立統計模型，將關鍵反應變數與設計因子設定相關聯。
- 優化所有關鍵結果的因子設定選擇。 在這裡，我們希望流程既具有目標效能又具有穩健性（JMP 允許我們透過連結和優化刻畫器來實現這一點）。
一些結束語
當我們在圖 5 中達到的設定點（溫度 = 75，混合時間 = 2，冷卻時間 = 150.6）對設計因素（圖 3）中的雜訊進行模擬時，我們獲得了 0.53 的總體期望值和缺陷率為0.09。 此設定比僅針對相對於目標的效能進行最佳化的設定稍差，但在穩健性方面明顯更好。
圖 5 表明，透過將溫度和冷卻時間提高到較高水平並將混合時間降低到較低水平，可以進一步降低缺陷率。 我們在電腦實驗中設定因子範圍以匹配實驗中使用的因子範圍（但僅限於原始操作建議和我們發現最穩健方向的極端實驗水平之間的值）。 我們不想在實驗區域之外做出預測，因為在那裡我們的經驗模型可能不再準確。 在 QbD 藥物應用的背景下，實驗區域之外的外推是不可接受的。
在這種情況下，進行進一步的實驗來探索有希望的區域通常是有用的。 沿著上述方向擴展因子範圍將使我們能夠對那裡的反應進行建模，並評估進一步變化對魯棒性的影響。 對於這個應用，專案組取得了紮實的改進，並選擇不再繼續實驗。 在未來的部落格文章中，我們將說明在 QbD 實驗計劃中包含多個階段的好處。
隨機模擬器是一種主要的「品質源自於設計」工具，它自然地將模擬實驗融入藥品設計、分析方法和放大過程中。 （有關計算機實驗和隨機模擬器的更多信息，請參閱 Santner 等人， 2004年；史坦伯格和肯尼特，2006；利維和斯坦伯格，2010； Kenett 和 Zacks，2014。）有關通用產品設計背景下此類實驗的更多範例，請參閱 Arnon（2012，2014）。
我們在這篇文章中展示了物理全因子實驗與隨機模擬器的結合如何在設計空間內實現穩健的設定。
即將到來的景點
下一篇文章將專門討論混合物實驗和成分數據，其中主要關注的是一組成分的相對值（通常加起來為 100%），因此這些因素不能獨立更改。
參考
- Arnon, M, (2012)，ACE 和 ANDA IR QbD 案例研究的基本面，
- 第四屆耶路撒冷設計品質 (QbD) 和製藥科學會議，以色列耶路撒冷， http://ce.pharmacy.wisc.edu/courseinfo/archive/2012Israel/
- 阿農，M.（2014）。 QbD 擴展主題 Perrigo Israel Pharmaceuticals，第四屆耶路撒冷品質源自於設計 (QbD) 和製藥科學會議，以色列耶路撒冷。 https://medicine.ekmd.huji.ac.il/schools/pharmacy/En/home/news/Pages/QbD2014.aspx
- 貝茨，R.， 肯尼特RS， Steinberg DM 與 Wynn, H. (2006)。 透過電腦模擬實現穩健的設計。 品質技術與定量管理，卷。 3，第 2 期，第 161-177 頁。
- RS 肯尼特和 DM 斯坦伯格 (2006)。 實驗設計的新前沿，品質進步，第 61-65 頁，8 月。
- Kenett, RS 與 Zacks, S. (2014)。 現代工業統計：R、MINITAB 和 JMP 中的應用，John Wiley and Sons。
- Levy, S. 與 Steinberg, DM (2010)。 計算機實驗：回顧。 ASTA – 統計分析進展，94, 311-324。
- 薩克斯，J.， 韋爾奇，WJ， 米切爾，TJ 和韋恩，HP (1989)。 電腦實驗的設計與分析。 統計科學，4, 409-435。
- 桑特納，TJ， 威廉斯，BJ 和諾茨，WL (2004)。 電腦實驗的設計和分析，紐約州施普林格。
- SUPAC (1997) 美國食品藥物管理局，藥物評估和研究中心 (CDER) 擴大規模和批准後變更：化學、製造和控制；體外釋放測試和體內生物等效性文檔，美國馬裡蘭州羅克維爾。
在這裡，我們展示如何優化產品的製程參數。
邁克爾·克萊頓 (Michael Clayton) 寫道: 謝謝..期待混合...麥可克萊頓寫道：
謝謝..期待混合文章....
一直在半導體行業中使用此分析器向不同的經理受眾進行展示，當試圖證明為什麼 OFAT 是邪惡的時，它最大限度地提高了“啊哈”的效果。
